[发明专利]一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种如式（I）所示的环状碳酸酯核苷类化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂化物或互变异构体，同时还公开了包含该化合物的药物组合物及其应用。该化合物及药物组合物，可用于病毒感染的治疗或预防，例如冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒、新型冠状病毒和/或猫冠状病毒等相关病毒感染的治疗或预防。（I）。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用。

背景技术

目前，已发现多种对人类有极大危害的致病性病毒，如流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、非典型性肺炎(SARS)病毒、中东呼吸综合征(MERS)病毒、埃博拉病毒、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等，特别是新型冠状病毒，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等变异株，临床仅有瑞德西韦、Molnupiravir（莫努匹韦）和Paxlovid等少数药物可供使用，其中莫努匹韦的疗效相对较差，对轻度至中度新型冠状病毒肺炎患者的有效率仅为30%，而瑞德西韦的临床有效性有一定的异议，如世界卫生组织在30个国家对1万多名新型冠状病毒肺炎患者的对比试验中，瑞德西韦与羟氯喹、洛匹那韦、干扰素或洛匹那韦一样，效果甚微（N. Engl. J. Med., 2021, 384:497），特别是对重症新型冠状病毒肺炎患者，急需发明用于治疗抗新型冠状病毒的抗病毒药物。

此外，一些病毒也可感染动物，如冠状病毒也可感染猫、猪、犬、牛、马、骆驼等多种哺乳动物。全世界估计有40〜80%的猫携带猫冠状病毒(FCoV)，FcoV可分为猫肠道冠状病毒(FECV)和猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)两种，特别是FIPV感染后容易发展成传染性腹膜炎(FIP)，目前仍没有批准针对FIP的治疗药物，致死率高达95%以上。又如引起猪急性肠道传染病的猪流行性腹泻病毒(PEDV)，也同样属于冠状病毒，母猪发病率变动很大，约为15-90%，死亡率达到50以上，目前无有效的治疗方法。因此，同样需要发明用于治疗猫传染性腹膜炎或猪流行性腹泻病的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种可有效治疗病毒感染引起的相关疾病的核苷类化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂化物或互变异构体。

本发明另一个目的是提供一种含有上述核苷类化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂化物或互变异构体的药物组合物，及上述核苷类化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂化物或互变异构体，以及药物组合物在抗病毒（如冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黄病毒科病毒、丝状病毒科病毒、猫冠状病毒、猪流行性腹泻病毒等），特别是抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）中的用途。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种核苷类化合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂化物或互变异构体，该化合物分子结构式如式（I）所示：

（I）

式中：

R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、叠氮基、氰基、羟基、巯基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基中的一个或多个氢可任选地被相同或不同的氘、卤素、羟基、氨基、叠氮基、氰基、巯基、环丙基氰基、羧基、氨甲酰基、卤代甲基或含有一个或多个氧、氮、磷或硫原子的取代甲基取代；