[发明专利]一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用

说明书

本发明属于新化合物制备技术领域，具体涉及一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用。该酯类五乙酰京尼平苷衍生物是首先将京尼平苷中环烯醚萜C‑4位的脂基进行水解得到京尼平苷酸，然后将糖上的2’、3’、4’、6’和11位的5个羟基进行乙酰化得到五乙酰京尼平苷酸（2a），最后与RSH进行反应得到五乙酰京尼平苷衍生物。本发明制备的京尼平苷衍生物具有显著的XOD抑制活性和改善肾脏损害活性，能够有效降低肾脏中尿酸的积累，通过调节TLR4/IκBα/NF‑κB信号通路的表达来降低炎症反应，从而降低炎症因子的水平；还可以通过抑制炎症因子TGF‑β的表达来减少高尿酸血症小鼠的肾纤维化。

技术领域

本发明属于新化合物制备技术领域，具体涉及一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物及其制备方法、应用。

背景技术

高尿酸血症是一种由于体内嘌呤类物质代谢紊乱而引发的代谢类疾病。近年来，高尿酸血症患者人数不断上升，已成为第二大代谢类疾病。长期高尿酸血症会导致许多并发症，尤其会造成肾脏炎症，严重时会引发肾纤维化，严重损害肾脏功能。黄嘌呤氧化酶（XOD）在体内尿酸代谢中有重要作用，是调控尿酸生成的关键酶。因此，当前的降尿酸药物多数以XOD作为靶点，如：别嘌醇、非布索坦等。然而，这些XOD抑制剂大多都有明显的毒副作用，会造成肾损伤。因此，新型XOD抑制剂除了要具有较高的XOD抑制活性外，也应该考虑减少肾脏损伤。

 近年来，在医药领域中天然产物被越来越多的应用，发现有些天然产物具有降尿酸活性。栀子是茜草科植物栀子（ Gardenia jasminoides Elli）干燥成熟的果实，属于药食两用资源，其中京尼平苷是栀子中的主要活性成分。京尼平苷具有抗炎、降尿酸、降血糖、降血压等活性，但由于其本身的活性较低，无法直接应用于临床。如何进一步提高京尼平苷的活性是目前研究中的重要课题。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物。

本发明还提供了一种上述通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物的制备方法。

本发明另一目的是提供了上述酯类五乙酰京尼平苷衍生物在制备降尿酸药物中的应用。

本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：

本发明提供了一种通过酰氯化反应得到的酯类五乙酰京尼平苷衍生物，分子结构式为：

4a：；4b: ;

4c：；4d：

4e：。

本发明还提供了一种酯类五乙酰京尼平苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：

（1）将京尼平苷衍生物2a加入DMF，搅拌溶液，然后EDCI，加入HOBT和DIPEA室温搅拌2 h；

（2）搅拌结束后，加入RSH 和DMAP，室温连续搅拌过夜；

（3）在反应结束后，添加到冰水，用二氯甲烷提取(20 mL × 3)，合并后的有机溶剂用1 M水稀释盐酸(20 mL × 3)和饱和食盐水(20 mL × 3)洗涤；有机相在无水无水Na₂SO₄干燥过夜，减压蒸馏，并通过柱层析法纯化，得到淡黄色粉末产物。

进一步的，步骤（1）中，所述京尼平苷衍生物2a在DMF中的浓度为0.11-0.12mmol/mL；所述京尼平苷衍生物2a和EDCI的摩尔比为0.34：0.41；所述HOBT和EDCI的摩尔比为1：1；所述DIPEA和HOBT的摩尔比为1.02：0.41。