[发明专利]一种二肽-4的合成方法

说明书

本发明公开了一种二肽‑4的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法是通过邻苯二甲酸酐保护L‑苯丙氨酸得到邻苯二甲酰‑L‑苯丙氨酸，再与氯化亚砜反应得到邻苯二甲酰‑L‑苯丙氨酰氯，接着在碱性条件下与L‑色氨酸接肽得到邻苯二甲酰‑L‑苯丙氨酰‑L‑色氨酸，最后脱邻苯二甲酰基，精制得到高纯度的二肽‑4。该方法具有工艺简单，起始原料便宜易得，收率较高，杂质简单可控等优点，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种二肽-4的合成方法。

背景技术

二肽-4又名明星肽，为含有两个氨基酸的美容肽类，是一种新型的抗氧化寡肽。此二肽具有优良的乳化、分散、抗氧化、湿润、渗透能力，同时与皮肤的相容性良好，易吸收，可以防止皮肤细胞糖基化，保护皮肤免受环境压力，防止皮肤品质下降，具有良好的防老抗老，皮肤养护效果，可作为抗氧化剂、调理剂等应用于个人护理用品领域，具有十分广阔的市场前景。

目前已公开的二肽-4的工业化合成方法比较少。

Pavo，Penke，Varqa等采用了先将苯丙氨酸的氨基用Boc保护，然后与氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐，接着与色氨酸或色氨酸甲酯接肽，最后脱保护的方法得到二肽-4，该方法原料成本较高，反应收率不是很理想，不适合工业化生产。

专利CN101591377A公开了一种合成苯丙氨酰色氨酸的方法，该方法通过Boc保护的苯丙氨酸，然后通过缩合剂与色氨酸甲酯缩合，最后脱保护得到二肽-4，该方法需要用到比较昂贵的Boc酸酐以及缩合剂，且需要多次后处理精制，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明公开了一种二肽-4的合成方法，其合成的反应式如下：

该方法包括以下步骤：

(1)于溶剂A中，L-苯丙氨酸、邻苯二甲酸酐和三乙胺在80-120℃下反应得到邻苯二甲酰-L-苯丙氨酸。其中，L-苯丙氨酸、邻苯二甲酸酐和三乙胺的摩尔比为1：1-3：0-0.01。反应完成后不需要进行纯化操作，直接进行下一步反应。

(2)于溶剂B中，邻苯二甲酰-L-苯丙氨酸、氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺在50-80℃下反应得到邻苯二甲酰-L-苯丙氨酰氯。其中，邻苯二甲酰-L-苯丙氨酸、氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1-3：0-0.5。反应完成后浓缩至干后不需要进行进一步纯化操作，直接进行下一步反应。为了便于反应，溶剂A与溶剂B最好相同。

(3)于溶剂C中，邻苯二甲酰-L-苯丙氨酰氯、L-色氨酸和碱在0-30℃下反应，反应完成后通过滴加盐酸调节pH＝1-3，常温下析出固体得到邻苯二甲酰-L-苯丙氨酰-L-色氨酸。其中，邻苯二甲酰-L-苯丙氨酰氯、L-色氨酸和碱的摩尔比为1：0.8-1.5：1-3。

(4)于溶剂D中，邻苯二甲酰-L-苯丙氨酰-L-色氨酸和水合肼在50-80℃下反应，反应完成后通过加酸调节pH＝5-6，过滤，浓缩得到二肽-4粗品；再经过重结晶得到二肽-4精品。其中，邻苯二甲酰-L-苯丙氨酰-L-色氨酸和水合肼的摩尔比为1：1.5-6。

其中，在步骤(1)中，溶剂A选自甲苯、DMF、DMSO、氮甲基吡咯烷酮或者无溶剂等，优选为甲苯。

其中，在步骤(2)中，溶剂B选自甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈等，优选为甲苯。

其中，在步骤(3)中，溶剂C选自水、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿等中的一种或多种等，优选为水与丙酮的混合溶剂。碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或三乙胺等，优选为氢氧化钠。

其中，在步骤(4)中，溶剂D选自水、甲醇、乙醇或异丙醇等，优选为水或甲醇。

其中，在步骤(4)中，重结晶溶剂为水与甲醇的混合溶剂。