[发明专利]一种(R)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物及制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑β‑羟基芳基丙酰胺类衍生物及其制备方法，所述的制备方法为：在氩气氛围及20～40℃下，将金属Ir络合物与手性配体加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～2小时，制得金属Ir催化剂的溶剂A溶液；氮气保护下，往高压釜中依次加入β‑氧代丙酰胺类衍生物、上述制备的金属Ir催化剂、溶剂B及碱A，于30～80℃温度和3.0～8.0MPa的氢气压力下反应6～30小时，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离，得到(R)‑β‑羟基芳基丙酰胺类衍生物。本发明方法得到的(R)‑β‑羟基芳基丙酰胺类衍生物，反应收率高达99％，对映选择性高达99％；与现有技术相比，本发明具有原子经济性高、绿色污染小、易于工业化等特点。

技术领域

本发明涉及一种以β-氧代丙酰胺类衍生物原料发生不对称氢化反应得到的(R)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物的制备方法。

背景技术

β-羟基酰胺及其衍生物是构建多种药物、天然产物以及生物活性分子的重要结构单元，例如抗菌类药物亚胺培南(Imipenem)和氯碳头孢(Loracarbef)，抗抑郁类药物托莫西汀(Tomoxetine)、度洛西汀(Duloxetine)、氟西汀(Fluoxetine)和尼索西汀(Nisoxetine)，抗艾滋病药物洛匹那韦(Lopinavir)和利托那韦(Ritonavir)等。

目前，获得手性β-羟基酰胺及其衍生物的方法主要有：(1)生物催化的不对称还原；(2)高价金属氧化物与硼烷的不对称还原；(3)α，β-不饱和酰胺的不对称硼化反应；(4)不对称催化加氢；(5)手性α，β-环氧酰胺的开环。近年来，金属催化的不对称催化氢化反应，蓬勃发展，具有原子经济性高，实用性强等特点，是一种获得手性醇的重要方法。

1997年，Gotor等人利用生物酶以82％～86％的产率和43％～92％的ee实现了(S)-β-羟基酰胺的不对称还原(Tetrahedron:Asymmetry,1997,8,3035-3038.)。2004年，Rhibasaki等使用红铝、15冠醚作为分子内氢化物转移试剂，实现了手性α，β-环氧酰胺的选择性开环，以优异的选择性得到了手性β-羟基酰胺(Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,317–320.)。但是该反应不对称环氧化所需的催化剂用量较大，反应时间长，同时开环所需温度很低。2009年，Nishiyama等人利用双噁唑啉基苯基催化剂Rh(Phebox)实现了α，β-不饱和酯和酰胺的不对称硼化反应，再经由过硼酸钠还原，分别以19％～91％的产率，41％～97％的ee值获得手性β-羟基酯，以70％～74％的产率，93％～97％的ee值获得手性β-羟基酰胺(Chem.Commun.,2009,5987-5989.)。2013年，张绪穆小组利用Ir/f-amphox以优异的产率和对映选择性合成了一系列手性羟基酰胺(Org.Chem.Front.,2018,5,2000-2003.)。该体系对于手性α，γ等氧代酰胺都能以99％的转化率和99％的ee值得到相应的(S)-羟基酰胺，但对于β-氧代酰胺，转化率和对映选择性都大大降低。2020年，Yu等以高价手性氧化钒(V)络合物为催化剂，叔丁醇为添加剂，HBPin为还原剂，实现了N-苄基-β-酮酰胺的不对称硼烷还原，以18％～92％的收率，11-99％ee取得相应(S)-醇(J.Org.Chem.2020,85,6408–6419.)，但酰胺上取代基增加会大幅降低产物的收率，略微降低其对映选择性。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种通过β-氧代丙酰胺类衍生物的不对称氢化反应，高效制备(R)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物的方法。

本发明限定的一种(R)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物的制备方法，其结构式如式(I)所示，其特征在于所述制备方法包括如下过程：

1)在氩气氛围及20～40℃下，将金属Ir络合物与如式(Ⅲ)所示的手性配体依次加入到溶剂A中，搅拌反应0.5～2小时，制得金属Ir催化剂；