[发明专利]一种基于丝胶蛋白的水不溶性药物运载体系的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种基于丝胶蛋白的水不溶性药物运载体系的制备方法及其应用，具体为：(1)丝胶蛋白溶液的制备：以茧衣、茧壳、废丝、次茧等为原料，加入脱胶剂脱胶，获得脱胶液；(2)将脱胶液过滤，加入水不溶性药物的固体，振荡得到丝胶蛋白/药物复合物的初产物，所述水不溶性药物为不溶或微溶于纯水、但在pH7水溶液中溶解的药物；(3)丝胶蛋白/药物复合物的纯化及应用：将初产物溶液用酸中和至pH6.2～7.5后直接应用，或透析除盐后再应用。此丝胶蛋白/药物复合物经冷冻干燥得到的固体可以复溶于水，形成稳定分散液。该方法操作简单，可广泛用于多种水不溶性药物的增溶、分散和运载，有很高的社会价值和应用前景。

技术领域

本发明涉及一种用于水不溶性药物的增溶运载体系，属于生物医药技术领域。

背景技术

为了最大化实现药效，必须将药物制备成有适当浓度的稳定剂型。增加水不溶性药物的水相分散性和稳定性是增加药物穿过生理屏障的渗透性、改善药物的体内分布、提高生物利用度的有效策略。目前，用于提高药物水溶性的策略主要有化学修饰、加入助溶剂或表面活性剂、制备成药物纳米粒或胶束等。常见的增溶性辅料多为黏性亲水胶体(或胶束)物质，如高分子聚合物(例如：聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、卡波姆、嵌段聚合物等)、纤维素衍生物(例如：甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、蛋白质(例如：牛血清版蛋白、丝素蛋白、胶原蛋白)等。例如，中国专利(CN107157952 A)报道了一种负载药物的丝素蛋白纳米颗粒，提高了药物水相稳定性，进而增大了药物在细胞内的摄取量，延长了药物的滞留时间；中国专利(CN105030669 A)采用聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物作为辅料，包合药物姜黄素制备成胶束滴眼液，改善了姜黄素的水溶性和分子稳定性，提高了滴眼给药后的药物吸收率及滴眼液的贮存稳定性；中国专利(CN103054796 A)采用聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为辅料包合药物环孢素A制备成胶束，增加了环孢素A的水溶性，提高了角膜对药物的吸收，延长了药物的作用时间，提高了药物的安全性和有效性；中国专利CN200810139941.8公开了一种姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法，该制剂为加入表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，可制成冻干粉，并用于口服给药。但是，表面活性剂通常具有潜在的毒性或者不可降解，可能对人体产生毒副作用，而上述药物增溶体系的制备过程通常较为复杂，合成过程使用有毒、有机试剂，能耗和成本均较高。开发新型药物增溶体系，尤其是基于天然生物高分子的载药体系，对降低成本、节能、环保的意义重大。

丝胶蛋白是存在于茧丝外层、起保护作用的蛋白质。中国的茧丝绸生产规模居世界首位，在茧丝绸生产过程中，丝胶蛋白一般被当作脱胶废液丢弃。脱胶废水不仅会增加污水处理的成本与难度，也是对丝胶蛋白这一天然资源的浪费。将丝胶蛋白进行回收利用，不但节约自然资源，而且可以增加茧丝绸行业的副产物产量和附加值。近年来，因其优秀的生物相容性、低免疫原性、绿色可降解、来源广泛、提取过程简单等优势，丝胶蛋白在生物医药领域的应用受到越来越多的关注，成为开发新型药物载体、可植入机体的生物材料、高性能复合材料的重要研究对象。丝胶蛋白的结构中含有较多的天门冬氨酸、赖氨酸、苏氨酸和谷氨酸等，拥有大量亲水基团，因此具有良好的化学反应活性和水溶性，是建立药物增溶和运送体系的优秀选择。但是，目前，未有研究报道基于丝胶蛋白对多种类药物的普适性增溶方法。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提出一种基于丝胶蛋白的水不溶性药物运载体系的制备方法，并简单介绍其应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：(1)丝胶蛋白溶液的制备：以茧衣、茧壳、废丝、次茧等为原料，用清水漂洗后，加入脱胶剂在一定条件下脱胶后得到脱胶液；(2)丝胶蛋白负载水不溶性药物：将步骤1获得的脱胶液用220μm孔径的滤膜过滤后，加入水不溶性药物的固体，在室温下用涡旋器振荡2min使药物溶解，得到丝胶蛋白/药物复合物的初产物；(3)丝胶蛋白/药物复合物的纯化：向步骤2获得的初产物溶液中加入适量酸溶液，中和至溶液pH为6.2～7.5后直接应用，或将步骤 2所得初产物在去离子水中透析除盐后再应用。