[发明专利]一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法合成N‑甲基‑D‑脯氨醇的方法，其特征在于，按照如下步骤制备：1)以D‑脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到N‑甲基‑D‑脯氨酸(中间体Z1)；2)将N‑甲基‑D‑脯氨酸的甲醇溶液置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜；滴毕缓慢升温到回流，继续保温5‑6小时，直到原料反应完毕为止；冷却到0‑5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到pH为8‑9；搅拌半小时复测PH为8‑9得到N‑甲基‑D‑脯氨酸甲酯(中间体Z2)的甲醇‑水溶液待用；3)将上述制备的N‑甲基‑D‑脯氨酸甲酯的甲醇‑水溶液置于冰盐浴中；控制温度不高于25℃进行还原反应得到产物。采用一锅法合成，操作简单，生产效率高，产品纯度好，收率高。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法。

背景技术

1-甲基吡咯烷-2-基丙烯酸盐酸盐结构式为：

属于D-脯氨酸衍生物，是恒瑞医药公司研发的抗肿瘤药物新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体。

N-甲基-D-脯氨醇又是该中间体的关键中间体。

目前的合成方法中有以下三种：

1、WO2017186140A1中公开方法：

该反应需要柱层析纯化，不利于生产，同时要用BOC保护基团，牵涉到需要上BOC保护，和脱BOC，步骤有增加，BOC试剂价格昂贵，成本高。

2、CN108314639B中公开的方法：

该方法在witting反应之前先将BOC保护基团脱掉，再进形成双键反应，水解得到产品。该方法同样需要使用BOC保护基团，有产品收率不高，成本较高的缺点。

3、CN111018767B中公开的方法：

该方法制备酰氯的过程中，产物收率较低，且整个反应容易粘稠，后处理不方便，同时在还原过程中，需要特殊催化剂，价格昂贵，成本较高。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，操作简单，产品收率高，纯度好，无需BOC试剂，成本低。

为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，其特征在于，按照如下步骤制备：

1)以D-脯氨酸为原料，经过甲基化反应得到N-甲基-D-脯氨酸(中间体Z1)；

2)将N-甲基-D-脯氨酸的甲醇溶液置于冷泵中，控制温度不高于15℃，滴加氯化亚砜；滴毕缓慢升温到回流，继续保温5-6小时，直到原料反应完毕为止；冷却到0-5℃，向上述体系缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液直到pH为8-9；得到N-甲基-D-脯氨酸甲酯(中间体Z2)的甲醇-水溶液待用；

3)将上述制备的N-甲基-D-脯氨酸甲酯的甲醇-水溶液置于冰盐浴中；控制温度不高于25℃，分批加入硼氢化钠；然后缓慢升温到35-45℃下保温2-3小时，直到原料消失为止；控制温度不高于25℃，向上述体系缓慢滴加稀盐酸淬灭反应，搅拌1小时，直到无气泡冒出为止；控制温度不高于25℃，向反应液滴加碱液到pH9-10；过滤，滤液减压浓缩去除甲醇；母液加入氯化钠搅拌直到饱和为止；用乙酸乙酯萃取直到上层有机相没有颜色为止；合并有机相；减压浓缩回收乙酸乙酯得到黄色油状物产品，反应式为：