[发明专利]一种基于PEG-MAL修饰的靶向HER2阳性乳腺癌的二维黑磷杂化纳米药物

说明书

本发明公开一种基于PEG‑MAL修饰的靶向HER2阳性乳腺癌的二维黑磷杂化纳米药物，属于纳米药物领域。制备步骤包括：(1)制备3‑7nm的二维黑磷量子点BPQDs；(2)BP‑PEG‑MAL‑Tmab。本发明选用可完全代谢的新型二维黑磷纳米材料作为无机纳米平台，具有较高的药物负载率和光热转化率。PEG‑MAL的修饰不仅可以提高纳米药物的胶体稳定性和生物相容性，还可以有效增强抗原提呈细胞对抗原的捕获能力，激发机体免疫反应。Tmab的修饰使纳米药物有效靶向HER2阳性的乳腺癌，并进一步提高纳米药物的胶体稳定性。本发明首次将抗HER2阳性的乳腺癌的药物Tmab与二维黑磷有机结合，实现对HER2阳性乳腺癌靶向光热免疫复合治疗，设计方法简单，反应条件温和，为乳腺癌的精准治疗提供了一种新的策略。

技术领域

本发明属于纳米药物领域，特别涉及一种基于PEG-MAL修饰的靶向HER2阳性乳腺癌的二维黑磷杂化纳米药物与制备方法。

背景技术

纳米医学已经成为现代医学领域的一个重要发展方向，FDA已经批准了60多种含有纳米材料(如纳米粒子、纳米球、纳米胶囊和量子点)的药物申请，用于治疗应用的新兴二维材料已经被广泛研究，包括石墨烯(GO)、黑磷(BP)、15种过渡金属二卤化物(TMD)、16种过渡金属碳化物和氮化物。其中二维黑磷作为一种新型的无金属二维纳米材料，具有较高的生物相容性和药物负载率，同时在紫外和近红外区都有光吸收，具有非常高的光热转化效率，可适用于生物医学领域。但是当二维黑磷暴露在空气或水时非常容易降解，Wan等人制备了聚乙二醇(PEG)化的BP NSs，显著提高了BP NSs的生物相容性和生理稳定性(J MaterChem B,8,32,2020,7076-7120)。

癌症免疫疗法已经成为癌症治疗中一种强有力的新策略。目前癌症免疫疗法主要包括检查点抑制剂法(例如，anti-PD-1/PD-L1和anti-CTLA-4法)、T细胞过继免疫疗法、疫苗法等，其在临床上已显示出良好的治疗效果。免疫治疗由于缺少特异性靶向治疗分析，免疫应答速率较低，并且单独的免疫治疗很难彻底消融局部肿瘤(Nat Rev Cancer,12,4,2012,265-277)。马来酰亚胺(MAL)修饰的AC-NPs(Antigen-capturing nanoparticles)可以通过形成稳定的硫醚键与蛋白质相结合，因此能够捕获肿瘤衍生蛋白抗原(TDPA)并将它们运送到抗原提呈细胞(APC)，从而显著改善免疫治疗的治疗效果(Nat Nanotechnol,12,9,2017,877-882；Adv.Sci.2019,1802157)。

乳腺癌是一种高度异质性疾病，不同分子亚型乳腺癌具有不同的生物学行为和临床病理学特点，其治疗策略及预后也大不相同。目前乳腺癌一般根据雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progestrone receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(humanepithermal growth factor receptor 2,HER2)等情况分为四种分子亚型(Nat Rev ClinOncol,13,11,2016,674-690)。HER2的过度表达标志着肿瘤细胞增殖迅速，曲妥珠单抗(Trastuzumab，缩写为Tmab)是一种结合HER2的人源化单克隆抗体，可以改善HER2乳腺癌患者的预后。将Tmab与化疗药物紫杉醇结合使用或化疗后使用，可以显著提高机体存活率并降低肿瘤复发的风险(N Engl J Med,372,2,2015)。

检索国内外有关杂化纳米药物方面的文献和专利结果表明：目前，还没有发现基于PEG-MAL修饰的靶向HER2阳性乳腺癌的二维黑磷杂化纳米药物的制备等应用方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于，解决现有的光热治疗与免疫治疗的治疗效果不彻底，容易复发，免疫抑制等问题。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种基于PEG-MAL修饰的二维黑磷杂化纳米药物，包括用PEG-MAL和Tmab修饰的BPQDs。