[发明专利]一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法和应用，制备方法包括：在手性硫脲催化剂的作用下，将化合物1和2溶于有机溶剂中，在合适的温度得到手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)‑3；进一步将手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)‑3溶于有机溶剂中，加入碱，得到其手性非对映异构体(S,S,S)‑3。本发明所述的制备方法简单，条件温和，收率高，仅通过简单的碱就可以实现非对映异构体的转化且反应的非对映选择性和对映选择性好。本发明制得的稠合苯并呋喃类化合物对MCF‑7细胞具有较好的抑制活性，具有成为抗肿瘤药物的潜质。

技术领域

本发明属于化工和医药技术领域，具体涉及一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用。

背景技术

在天然产物和其他具有生物活性的合成化合物中，存在多个立体中心是一个非常常见的现象。这些化合物的绝对和相对构型通常以各种方式影响着生理过程，并且不同立体异构体的药理活性是有差别的。例如二十世纪70年代的抗疟疾药物甲氟喹，同时具有严重的神经毒性副作用。在后续的药理研究过程中，科学家发现具有两个手性中心的甲氟喹，会有四种不同的异构体，所对应的药理活性也不同。(+)-erythro/threo甲氟喹有着相似的抗疟疾性能，并且是(－)-erythro/threo甲氟喹抗疟疾性能的1.7-2.0倍；更重要的是(－)-erythro甲氟喹可以与中枢神经系统中的腺苷受体结合，导致严重的精神药物作用。

所以开发所有光学活性异构体的有效途径对医药领域和药物的发现是非常重要和有价值的。而立体发散工艺是一种允许从同一组起始原料中获得具有多个立体中心的产品的任何给定立体异构体的工艺，但通常是催化剂结构或反应条件特别调整的结果，不能轻易地应用于其他立体发散变换的设计。因此，开发更为广泛的立体发散策略和反应类型是一项具有深远意义的研究。

发明内容

本发明的目的是克服现有制备手性稠合苯并呋喃的技术中，反应对映异构体和非对映异构体选择性低、反应收率低，只能得到一对构型的难题，提供一种手性稠合苯并呋喃的制备方法及其手性非对映异构体转化方法和应用。

本发明首先提供了一种手性稠合苯并呋喃的制备方法，其包括以下步骤：

在手性硫脲催化剂的作用下，将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，得到手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3；

可选的，进一步将化合物(S,R,R)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(S,S,S)-3；或进一步将化合物(R,S,S)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(R,R,R)-3；

其合成路线如下：

其中，R₁为F、Cl、Br、NO₂、CH₃或OCH₃；

R₂为F、Cl、Br、CH₃、OCH₃、CF₃或萘；

R₃为甲酯或乙酯。

进一步的，所述硫脲骨架催化剂根据所需产物的构型选择，可选自如下结构：

进一步的，在化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的合成过程中，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或多种。

进一步的，在化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的合成过程中，反应温度为-30℃-25℃，反应时间为8h-72h；化合物1和化合物2的摩尔比为1:1-1:1.2。