[发明专利]一种利用氧化还原中和体系从醇胺合成吲哚的方法

说明书

本发明公开了一种利用氧化还原中和体系从醇胺合成吲哚的方法，所述方法为2‑氨基苯乙醇在依赖NAD⁺的醇脱氢酶、辅因子的催化下生成吲哚。本发明所提供的技术方案能避免添加额外的辅底物；使用人工辅因子BNAH简化反应，进一步降低了成本；多酶级联反应的底物转化率可达100％，且具有优异的化学选择性。

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种利用氧化还原中和体系从醇胺合成吲哚的方法。

背景技术

卤代吲哚在化学、农业和制药领域具有重要意义，它们不仅可以作为原料，还可以作为合成各种化合物的关键中间体。使用传统化学方法在芳环上进行卤化，不仅反应条件恶劣，需要依赖金属或碱催化，还会造成严重的环境污染，此外，很难通过化学方法精确控制卤化的区域选择性。近年来，使用黄素依赖性卤化酶(FDH)进行生物催化卤化为缓解这些令人烦恼的问题提供了比较好的方案。生物催化不仅具有优秀的区域选择性、而且反应条件温和、步骤简洁、环境友好。这些FDH属于黄素依赖性单加氧酶超家族，可以催化包括吲哚在内的富含电子的芳族化合物的区域选择性卤化。大多数FDHs是双组分黄素依赖的单加氧酶，其中还原黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH₂)作为底物之一。因此，大多数FDHs需要黄素还原酶的催化才能从FAD中生成FADH₂，并且需要烟酰胺辅因子NAD(P)H作为氢供体。受限于实际应用，化学计量的添加昂贵的烟酰胺辅因子并不现实，因此已经构建了几种酶促辅因子再生系统，包括使用乙醇脱氢酶(ADH)、葡萄糖脱氢酶(GDH)、甲酸脱氢酶(FDH)或亚磷酸盐脱氢酶(PTDH)来进行辅因子的循环。其中一些是实用的，而另一些仍然存在问题，比如每种生物催化剂的反应条件不匹配、需要添加共底物，而这可能导致原子经济性低和副产物分离的问题。

最近，氧化还原中性级联体系已成为传统酶再生的一种有前途的替代方案。它不仅可以使烟酰胺辅因子的再生变得可行，而且由于不需要额外的辅助底物，还可以提高原子经济性。例如，Turner小组报告了一种基于NAD⁺依赖性醇脱氢酶(ADH)和NADH依赖性胺脱氢酶(AmDH)的氧化还原中和系统。手性胺是从伴随辅因子再生的醇中获得的。小组报告了一个“梦幻反应”，即环烷酮是直接从环烷烃通过氧化还原中性体系合成的。采用单加氧酶和脱氢酶作为生物催化剂，只需要环烷烃和分子氧作为试剂就可以再生NADPH/NADP⁺。鉴于上述优点，我们希望采用氧化还原中性体系合成卤代吲哚。受生物催化逆合成的启发，我们发现使用氨基醇作为底物，在马肝醇脱氢酶的催化下制备吲哚。在这里，我们报道了一种新的多酶级联氧化还原中性系统，用于从氨基醇开始合成卤化吲哚，该系统可以在不添加额外辅助底物的情况下进行自给自足的辅因子再生。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种多酶级联的氧化还原中和体系从邻氨基苯乙醇合成吲哚的方法。

发明思路：本发明旨在解决传统的利用FDH催化合成卤化吲哚的方案中，需要添加额外的过量的辅底物来供氢，导致原子经济性低，并且后续分离复杂的问题。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用氧化还原中和体系从醇胺合成吲哚的方法，2-氨基苯乙醇在依赖NAD⁺的醇脱氢酶、辅因子的催化下生成吲哚，在空气气氛下，添加与底物2-氨基苯乙醇等当量的NAD⁺，由依赖NAD⁺的醇脱氢酶催化底物2-氨基苯乙醇氧化芳构化生成吲哚；其中，所述辅因子为天然辅因子和/或人工烟酰胺辅因子；在一些实施例中，所述辅因子为天然辅因子NAD⁺(图1)。

进一步地，本发明还公开了一种利用氧化还原中和体系从醇胺合成卤化吲哚的方法，所述方法为以下方式中的任意一种：