[发明专利]一种呼吸道粘膜免疫增强药物组合物

说明书

本发明涉及一种呼吸道粘膜免疫增强药物组合物，并提供了该药物组合物的制备方法。该组合物以肽I和肽II两个新型六肽小分子为基础，进一步制备成雾化吸入制剂。通过吸入给药可以有效提高模型动物唾液中溶菌酶活性及S‑IgA含量，有效提高模型动物粘膜免疫力。对于呼吸道相关感染，慢性疾病具有预防作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种呼吸道粘膜免疫增强药物组合物及其制备方法。

背景技术

呼吸道、肠道和泌尿生殖道等黏膜组织时刻接受环境中非己物质以及各种微生物的刺激。为了抵抗有害物质的入侵，黏膜组织通过物理屏障和免疫功能以保护机体的安全。其中，黏膜免疫不但需要能够区分有益和有害的外来物质，还需要能够区分共生菌和入侵的致病细菌。

呼吸系统由上呼吸道和下呼吸道两部分组成。上呼吸道作为环境空气进入肺脏的初始通道，始终暴露于共生菌、病原菌、环境化学物质和过敏原颗粒等各种物质之中。为了抵抗外来有害物质的入侵，呼吸道上皮细胞依靠闭合蛋白，封闭蛋白和E-钙黏蛋白之间的相互作用紧密连接，对呼吸道进行物理保护。呼吸道上皮组织富含纤毛和黏液素(Mucin，MUC)。在黏液素家族中，与呼吸道相关的粘液素有膜结合型的MUC1，4，16和分泌型的 MUC2，5AC，5B，19。

在呼吸道中，大体积的外来物质被黏液素捕获后通过纤毛运动被运送到口腔，进而通过咳嗽排出体外。非黏液素分泌的上皮细胞能够产生抗菌素和抗炎症蛋白，从而发挥保护作用；呼吸道上皮基底细胞具有与干细胞或前体细胞相类似的特性，能够维持上皮细胞的更新和上皮组织的修复。

早在1979年，John Bienenstock发现过继转输肠系膜淋巴结来源的IgA⁺B细胞能够特异地向呼吸道黏膜、肠道黏膜和泌尿生殖道黏膜在内的所有黏膜相关淋巴组织发生迁移，而不向黏膜非相关淋巴组织迁移。他藉此提出了“共同黏膜免疫系统(Common mucosalimmune system)”的概念，推测机体中存在的黏膜免疫系统可能是一个广泛分布的“器官”，各黏膜组织的免疫系统之间相互关联和相互影响。然而，这个概念的重要性直到近年来才开始真正地被大家所关注。

黏膜免疫的研究开始于20世纪初，特指机体与外界直接相通的肠道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜表面的局部免疫。黏膜免疫的基础是广泛分布于机体的黏膜免疫系统，是由黏膜组织内的淋巴组织和免疫活性细胞组成的免疫应答网络，主要包括黏膜相关淋巴组织 (Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)和弥散淋巴组织。黏膜免疫系统独立于全身免疫系统之外，但又与全身免疫系统密不可分。

黏膜免疫系统(Mucosal immune system,MIS)是一种局部免疫系统，虽然有局限性但非常重要，在眼、口腔、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖系统以及乳腺等部位提供保护，对全身免疫具有推动作用。

黏膜免疫系统中的巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell，DC)、T和B淋巴细胞、固有淋巴样细胞(innate lymphoid cells，ILCs)和其他免疫细胞系之间存在差异，表现为数量和表型的不同以及功能的异质性。

定居于黏膜的复杂的微生物群、食物或吸入空气中的抗原、外源性物质等环境抗原使黏膜免疫细胞特异性分布于全身黏膜，参与抗原的摄取、加工和呈递，并产生先天免疫和特异性免疫的细胞因子，诱导和调节获得性免疫反应。

黏膜系统是机体先天性免疫系统中重要的生理屏障，时刻都接触着大量的抗原，其中绝大多数是共生菌或食物等无害物质，但也有少数是有害的病原体。人体95％以上的感染发生在粘膜或由黏膜入侵机体，黏膜损伤及粘膜免疫功能的紊乱，是发生机会性感染或自身免疫性疾病的重要诱因。黏膜是人体最大的免疫器官，主要通过分泌分泌性免疫球蛋白A (Secretory ImmunoglobulinA，S-IgA)发挥作用，S-IgA可以阻止微生物在粘膜上皮层的繁殖和入侵；其淋巴细胞的数量多于其他部分的总和，有60％的细胞工作场所位于粘膜。