[发明专利]PKM2四聚体变构激活肽及其在肿瘤中逆转Warburg效应和化疗增敏中的应用

说明书

本发明公开了涉及PKM2四聚体变构激活肽及其在肿瘤中逆转Warburg效应和化疗增敏中的应用，属于生物医学领域。所述PKM2四聚体变构激活肽其包括N‑乙酰基葡萄糖包覆的丝氨酸基序、可形成具有疏水性纳米复合物的自组装基序以及具有聚集诱导发光功能的荧光信号基序。该多肽可与肾细胞癌区域过表达的OGA酶反应去除N‑乙酰氨基葡萄糖，进而暴露PKM2四聚体激活剂丝氨酸，促使PKM2由二聚体向四聚体形式转换，并触发自组装基序的原位自组装功能，形成不溶于水的纳米复合物，增加丝氨酸的原位滞留时间和AIE荧光信号强度，最终发挥逆转Warburg效应和增加化疗敏感性的作用。本发明为肾细胞癌的治疗提供了新的方向。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，特别是涉及PKM2四聚体变构激活肽及其在肿瘤中逆转Warburg效应和化疗增敏中的应用。

背景技术

肾癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）是10种最常见恶性肿瘤之一，同时也是泌尿系统致死率最高的恶性肿瘤。其具有进展速度快、易发生早期转移和对化疗、放疗等治疗手段不敏感的特点，这被认为是治疗失败的主要原因。超过30%的肾癌患者在诊断时就已发生转移，并错过了最佳的手术时机。对于化疗，即使最初对治疗有反应的患者也会在10-14个月内产生耐药。这些因素导致了肾细胞癌死亡率居高不下，严重威胁人类生命健康。

有研究表明，癌症的转移和化疗耐药是由异常的营养代谢和基因转录引起的。在肿瘤细胞中，即便在氧气足以支持线粒体氧化磷酸化的情况下，肿瘤细胞也更倾向于将葡萄糖氧化为乳酸进行代谢，这种代谢方式被称为Warburg效应。Warburg效应产生的乳酸与肿瘤的增殖、转移、血管生成等多种生物学功能高度相关，导致肿瘤恶性进展。此外，由于肾癌VHL基因的异常表达也导致了肾癌比其他肿瘤具有更强的Warburg效应。因此，抑制Warburg效应是肾癌治疗的关键策略。

Pyruvate kinase M2 (PKM2)是Warburg效应和转录激活的重要调节因子，在肿瘤进展、转移和化疗耐药中起关键作用。PKM2可以在二聚体和四聚体之间相互转化，并以二聚体的形式存在于多种癌症中。PKM2二聚体的丙酮酸激酶活性低于四聚体，导致了较强的Warburg效应。与此同时，PKM2四聚体被限制在细胞质中，而二聚体可易位到细胞核中参与转录激活，最终诱导化疗耐药。丝氨酸作为PKM2的天然配体，已被证明能激活PKM2四聚化，但不能维持PKM2变构作用的持久性。因此，持续刺激PKM2四聚化对抑制肿瘤至关重要。但是目前还没有一种能够用于持续维持PKM2变构激活剂进而用于抑制肿瘤相关研究上的报道。

发明内容

本发明的目的是提供PKM2四聚体变构激活肽及其在肿瘤中逆转Warburg效应和化疗增敏中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，该多肽实现在肾细胞癌中将PKM2二聚体转变为四聚体形式的功能，并通过原位自组装实现丝氨酸长效滞留，具有持续性逆转Warburg效应及化疗耐药的双重作用。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种PKM2四聚体变构激活肽，其包括N-乙酰基葡萄糖包覆的丝氨酸基序、可形成具有疏水性纳米复合物的自组装基序以及具有聚集诱导发光功能的荧光信号基序。

优选的是，所述可形成具有疏水性复合物的自组装基序源自于β淀粉样蛋白中的KLVFF肽基序列。

优选的是，其结构式如下所示：

本发明还提供所述的PKM2四聚体变构激活肽在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选的是，所述肿瘤为高表达OGA酶的肿瘤，所述PKM2四聚体变构激活肽具有逆转所述肿瘤Warburg效应的作用。

优选的是，所述肿瘤包括肾细胞癌、急性髓细胞样白血病、胆管癌和头颈鳞状细胞癌。