[发明专利]柳穿鱼黄素在制备治疗和/预防急性肝损伤的药物中的应用

说明书

本发明公开了柳穿鱼黄素在制备治疗和/或预防急性肝损伤的药物中的应用。本发明首次通过试验发现柳穿鱼黄素在肝损伤的适应性反应中起到关键作用。具体地，柳穿鱼黄素可作为PPAR的激动剂，柳穿鱼黄素通过激活PPARα保护由APAP过量引起的急性HepG2细胞损伤或氧化损伤，还可促进PPARα的核转运减轻APAP过量而引起的急性肝损伤，还可通过上调PPARα调节APAP代谢保护肝脏。与对照组相比，柳穿鱼黄素对肝组织存在显著的保护作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及柳穿鱼黄素在制备治疗和/或预防急性肝损伤药物中的应用，尤其是涉及柳穿鱼黄素在制备治疗和/或预防由对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤的药物中的应用。

背景技术

扑热息痛，也称为对乙酰氨基酚（APAP），不仅是用于镇痛和解热的最广泛使用的非甾体类抗炎药（NSAID）之一，还是多种感冒药和止痛药（如感康，白加黑，999感冒灵，泰诺）的有效成分。因而，人们在日常用药中不可避免地存在急性或短时间内重复给药引起的APAP过量。滥用和不当使用的过量APAP会产生严重的不良反应，而肝毒性是APAP最严重的不良反应。

APAP过量是西方世界急性肝损伤的最重要原因，占美国病例的近50％，英国病例的60％。 APAP过量导致美国每年约78,000例急诊就诊和33,000例住院，并造成约500人死亡。尽管大多数APAP过量使用是有意的（约70％），但治疗病例也很常见。N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）是目前唯一经FDA批准的APAP肝毒性治疗剂，但N-乙酰半胱氨酸存在治疗窗窄和胃肠道反应等缺点，使得研究人员不得不寻求新的肝保护剂或治疗剂来治疗由APAP引起的急性肝损伤。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是配体激活的转录因子，是核激素受体超家族的成员。在人类中已经鉴定出由不同基因编码的三种PPAR亚型：PPARα，PPARβ/δ和PPARγ。PPARα在肝脏，骨骼肌，心肌等组织中高表达，在调节脂肪代谢和葡萄糖代谢，促进胆汁合成和分泌，参与氧化应激和抗纤维化中起重要作用，且PPARα已被证明参与多种肝病的发展；PPARβ/δ在组织中广泛表达且没有特异性，使研究工作复杂化并受到限制；PPARγ在脂肪组织中高表达。

随着对肝脏疾病机制研究的不断深入，人们发现PPAR在非酒精性脂肪肝的发生和发展、肝脏炎症、缺血再灌注损伤、肝纤维化、肝癌等肝病中起着重要作用。虽然，大量研究表明五味子、何首乌、人参、甘草和枳椇子等中药对肝损伤的保护作用，但是源自中药的PPAR激动剂是否也对APAP诱导的肝损伤具有保护作用尚未被报道。

柳穿鱼黄素是一种类黄酮化合物，柳穿鱼黄素主要存在于利纳里亚（Linaria）、大蓟、飞机草、金莲花、荔枝、大米和蜂胶中。其中，柳穿鱼黄素的结构式为：

在现有技术中，柳穿鱼黄素被报道可诱导生理活性，具体包括细胞增殖、凋亡、变态反应和抗感染等。但柳穿鱼黄素对于肝损伤的治疗和预防作用，此前并未见相关的报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了柳穿鱼黄素在制备治疗和/或预防急性肝损伤的药物中的应用，柳穿鱼黄素以核受体PPARα为靶点，通过抑制ALT和/或AST水平变化、细胞变性、结缔组织增生和/或肝小叶结构紊乱等实现对肝损伤的保护作用。

在本发明中，上述急性肝损伤为由对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤损伤或由对乙酰氨基酚引起的HepG2细胞损伤。

在本发明中，上述用于治疗和/或预防急性肝损伤的药物包括柳穿鱼黄素，药物中柳穿鱼黄素的给药量至少为5mg/kg。

在本发明中，上述治疗和/或预防急性肝损伤的药物包括柳穿鱼黄素，柳穿鱼黄素通过以核受体PPARα为靶点实现急性肝损伤的保护作用。