[发明专利]一种贝达喹啉衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于合成药物化学技术领域，具体涉及一种贝达喹啉衍生物及其制备方法。本发明应用化学合成手段将贝达喹啉与香豆素的药效结构片段进行杂合，以提供具有光学活性的氨基酸基结构的贝达喹啉‑香豆素杂合分子。制备方法是将含有喹啉母核片段的化合物I与含有手性氨基酸片段的氨基取代香豆素II在合适的催化剂，碱性与加热条件下进行缩合反应直接取得目标产物III和III^#。该方法适合多种底物，操作简单，对环境也是友好的，通过对反应底物的优化和调节，可以合成多种取代的，结构多样的贝达喹啉‑香豆素杂合分子，这些化合物在药物化学，生物医学等领域中得到广泛应用。

技术领域

本发明属于合成药物化学技术领域，具体涉及一种贝达喹啉衍生物及其制备方法。

背景技术

2012年12月美国强生公司上市的贝达喹啉是近40年来首个具有全新作用机制的抗结核药物。贝达喹啉能独特地作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶，使细菌的能量代谢发生紊乱而达到抑菌、杀菌效果。它具有选择性高、活性好、药效持久和几乎无毒副作用等优点，对多重耐药结核杆菌和泛耐药结核杆菌也有较好的活性。贝达喹啉独特手性结构是其活性关键因素。

香豆素作为一种在活性天然产物中常见的结构片段，具有广泛的生理功能。香豆素及其衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化抗结核(TB)等多种生物活性。近年来，随着对香豆素类成分研究的不断深入以及人们对香豆素相关药效学作用机制认识的逐步加深，许多新型香豆素衍生物得到了开发应用，常用于医药行业中的中间体和药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，应用化学合成手段将贝达喹啉与香豆素的药效结构片段进行杂合，以提供具有光学活性的氨基酸基结构的贝达喹啉-香豆素杂合分子，基于分子杂合的设计思想，所设计的目标化合物具备贝达喹啉和香豆素两个药效结构片段的优良活性，以探索发现新的具有更多生物活性和开发前景的先导化合物，为开发新的抗结核临床药物提供新的思路，也为新型抗结核临床药物提供新的结构模型。同时也提供了其相对应的不对称合成制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种贝达喹啉衍生物，结构通式III为：

其中：

R₁是氢，卤素，氰基，羟基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷硫基，烷硫基烷基，芳基，芳基烷基或二芳基烷基；

R₂是氢，羟基，巯基，烷氧基，烷硫基或其中，Y是S、O、NH或N-烷基；

R₃为独立的氯；

R₄是烷氧基，烷硫基，卤素，氢，卤代烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，芳基烷基或二芳基烷基；

R₅是氢，烷基或芳基；

R₆是S或R型的芳基烷基或S或R型的苄基烷基；

R₇独立地为氢，苄基或烷基；或，R₇与其所连接的N形成：咪唑烷基，2-咪唑烷基，3-咪唑烷基，吡咯基，2H-吡咯基，2-吡咯啉基，吡咯烷基，三唑基，吡唑基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吗啉基或硫代吗啉基，且R₇与其所连接的N形成的上述基团可任选被羟基，卤素，烷基，氨基，卤代烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基或嘧啶基取代；

R₈是氨基香豆素母核上的取代基，独立地为氢，苄基或烷基；或，N杂环基团：咪唑烷基，2-咪唑烷基，3-咪唑烷基，吡咯基，2H-吡咯基，2-吡咯啉基，吡咯烷基，三唑基，吡唑基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，且，所述基团可任选被羟基，卤素，烷基，氨基，卤代烷基，烷硫基烷基，烷氧基烷基或嘧啶基取代；