[发明专利]活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用

说明书

本发明提供了活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用，属于医药技术领域。本发明所述复合栓塞剂由碘油和活性金属微球或纳米氢化物组成，其中碘油作为分散剂和保护剂，可以延缓活性金属微球或纳米氢化物与水反应速率。本发明涉及的活性金属微球以及纳米氢化物制备方法简单，可短时间内大批量制备。本发明所制备的复合栓塞剂经介入手术局部递送到肝癌组织，碘油沉积到肝癌组织引起栓塞治疗，同时活性金属或氢化物原位释放氢气诱发氢气治疗，从而放大栓塞治疗效果。本发明所述的复合栓塞剂利用活性金属或氢化物原位释放氢气、氢氧化物等调控肿瘤微环境，表现出比单纯碘油栓塞治疗更好的联合栓塞治疗效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其是指活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂及其应用。

本发明涉及活性金属微球、基于活性金属微球的复合栓塞剂、纳米氢化物、基于纳米氢化物的复合栓塞剂、金属复合结构、基于金属复合结构的复合栓塞剂。

背景技术

癌症每年造成全球数以百万计的死亡，是人类目前面临的最危险疾病之一。特别地，在众多癌症中，肝癌由于其起病隐匿、恶性程度高、侵袭性强、生长快、复发率高、死亡率高等特点，传统的抗肿瘤治疗方法例如手术切除、器官移植、放疗和化疗等往往很难将其治愈。近年来，肿瘤介入治疗具有优异的治疗效果和很小的副作用受到广泛关注。其中，经导管动脉栓塞治疗(TAE)通过超选择性动脉灌注的方式高效地向肿瘤近端动脉递送血管栓塞材料和化疗药物，是一种最有效的靶向给药方法，被认为是一些中晚期实体瘤的标准治疗手段。但是，肝癌及其血管的高度异质性阻碍了低血供肝癌组织的治疗响应，并且经过TAE/或其与药物联合(经导管化疗栓塞，TACE)治疗，肝癌病灶会聚集大量乏氧耐受的肝癌细胞和肿瘤起源性干细胞(CSLCs)，导致TAE治疗失败。此外，动脉栓塞造成的乏氧、弱酸性以及免疫抑制微环境还会促进肝癌细胞的快速增殖、转移及药物耐受，无法实现肝癌的完全根除。因此，TAE/TACE治疗常出现肿瘤不完全坏死、复发/转移和患者生存率低等问题，极大限制其广泛应用。

近年来，免疫治疗即通过激活患者免疫系统来对抗癌症的疗法在肿瘤治疗领域表现出巨大的前景。在免疫治疗过程中，细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)在攻击肿瘤细胞中发挥着重要作用。然而，复杂的肿瘤微环境(TME)如血管异常、酸性pH值，乏氧和高浓度活性氧(ROS)等极大限制了CTLs在实体瘤内活性和杀伤能力。同时，TME上述生理特征会促进各种免疫抑制细胞如骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、调节性T细胞(Treg)的浸润，形成免疫抑制微环境。免疫抑制性TME是严重阻碍肿瘤免疫治疗的主要障碍之一。因此，通过多种途径调节TME已被认为是提高各种癌症治疗特别是肿瘤免疫治疗效果的一个有吸引力的策略。

氢气(H₂)作为一种内源性气体，具有显著的生理/病理调节功能。在过去的十年里，氢气由于具有较高的生物扩散能力，已被证明在抗炎和抗肿瘤方面都有显著的效果。但是由于氢气的溶解性很低，目前主流的氢气递送手段包括口服富氢水、注射富氢盐以及吸氢治疗等手段很难满足有效治疗的剂量需求，因此需要开发新型的氢气载体及其递送策略。活性金属(例如：钾、钙、钠、镁、铝、锌、镓、铁、锰和锡)微球或金属氢化物材料(例如：氢化钙、氢化镁、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化锶和氢化铈)与水反应可以高效地释放氢气，同时该反应会产生氢氧化物来中和酸性肿瘤微环境，激活免疫系统，实现微环境调控增效氢气-免疫协同治疗。但是，这些活性金属或金属氢化物材料在水相体系中化学性质过于活泼，稳定性差，一些活性金属或金属氢化物与水直接接触甚至发生爆炸，一般认为难以直接用于肿瘤治疗。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种复合栓塞剂及其制备方法和应用，本发明提供的复合栓塞剂通过介入手术递送到肝癌病灶处后，碘油沉积到肝癌组织引起栓塞治疗，同时活性金属、或氢化物原位释放氢气诱发氢气治疗，释放氢氧根离子调控免疫微环境，从而放大栓塞治疗效果。