[发明专利]系统性红斑狼疮合并肺动脉高压的生物标志物及其应用

说明书

本发明属于生物检测领域，具体涉及系统性红斑狼疮合并肺动脉高压的生物标志物及其应用。本发明首次基于大样本SLE‑PAH基因组学关联分析技术发现SLE‑PAH特有易感基因TRAF5，并初步证实SLE‑PAH患者PBMC中TRAF5的转录水平显著降低，基于此，首次提出TRAF5的缺失在SLE‑PAH的发病机制中起关键性作用。该发现为SLE‑PAH发病风险公开了一种SLE‑PAH生物标志物，包括TRAF5基因突变或TRAF5表达异常。

技术领域

本发明属于生物检测领域，具体涉及系统性红斑狼疮合并肺动脉高压的生物标志物及其应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)的一种少见但严重影响预后的并发症，其起病隐匿、病情进展迅速、治疗反应不佳，全球最大样本量的多中心队列研究(Chinese SLETreatment and Research Group,CSTAR)结果显示SLE-PAH患者5年死亡率超过20％，已成为当前SLE患者主要死因之一，严重危害SLE患者的预后及生活质量，给社会及家庭带来沉重负担。

既往临床遗传学研究已经证明，约80％家族性PAH患者可检测到骨形成蛋白受体-2(Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2，BMPR2)基因突变，进而导致BMP/TGF-β通路表达异常，促进肺动脉内皮细胞(PAEC)增殖和肺血管重构，由此深入展开了BMP/TGF-β通路在PAH血管重塑的分子机制研究。进一步深入研究发现，即使不存在BMPR2突变的IPAH患者中，多种上游因素引起BMPR2表达异常，亦可以通过BMP/TGF-β信号通路使肺血管各类细胞呈现增殖增强、凋亡抑制状态。其中，肺动脉血管壁PAEC作为持续受到流动血液流体力学作用的一类细胞，有着屏障、调节血管张力、抗凝促纤溶、参与炎症反应和协同血管平滑肌与血管重构的重要功能，而多种因素导致的PAEC受损和凋亡启动成为PAH发病的关键始动因素。

目前SLE-PAH中尚缺乏可靠的遗传学标志物用于早期识别及预后评估。本团队前期对SLE-PAH进行了初步遗传学芯片研究，并未发现BMPR2风险突变位点在这群患者中聚集，亦提示其可能存在不同的遗传学机制。在此基础上，本团队进一步利用病例资源优势，在基因组层面探寻SLE-PAH易感位点，为疾病防治提供有效的候选靶点。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供系统性红斑狼疮合并肺动脉高压的生物标志物及其应用。

首先，本发明提供对肿瘤坏死因子受体相关因子5，即TRAF5或其片段为反应性的抗体在制备用于诊断系统性红斑狼疮(SLE)合并肺动脉高压(PAH)疾病的试剂中的用途。

其中，所述诊断包括：测定获自呈现系统性红斑狼疮(SLE)合并肺动脉高压(PAH)的患者的生物样品中TRAF5或其片段的水平；任选地，

与对照数据比较所述生物样品中TRAF5或其片段的水平，其中，相对于所述对照数据，所述样品中TRAF5或其片段的可检测的降低表明患红斑狼疮(SLE)合并肺动脉高压(PAH)的可能性。

其中，所述生物样品为所述生物样品为外周血、血清和/或外周血单个核细胞。

其中，TRAF5或其片段的水平通过以下步骤来测量，包括：

a.使来自患者的生物样品与所述抗体接触；

b.在生物样品中存在的TRAF5或其片段与所述抗体之间形成抗体-蛋白质复合物；

c.洗涤来除去任何未结合的抗体；

d.添加被标记的并且对来自生物样品的抗体为反应性的检测抗体；

e.洗涤来除去任何未结合的被标记的所述检测抗体；