[发明专利]联合疗法

说明书

本发明涉及联合疗法，特别是用于治疗癌症的联合疗法。本文公开了治疗哺乳动物受试者的增生性病症的方法，所述方法包含向有此需要的患者施用治疗有效量的QTX125，其中所述方法包含将QTX125与第二药剂同时、依次或分开施用给受试者。还提供了包含QTX125的药物组合物及其使用方法。本发明在癌症治疗中具有特殊用途。

技术领域

本发明涉及联合疗法，特别是用于治疗癌症的联合疗法。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)构成癌症(参见P.A.Marks等人,《自然综述：癌症(Nature Rev.Cancer)》,2001,1,194；J.E.Bolden等人,《自然综述：药物发现(NatureRev.Drug Discov.)》2006,5,769；P.Gallinari等人,《细胞研究(Cell Res.)》2007,17,195；K.B.Glaser,《生化药理学(Biochem.Pharmacol.)》2007,74,659；L.Pan等人,《细胞与分子免疫学(Cell.Mol.Immunol.)》2007,4,337；M.Haberland等人,《自然综述：遗传学(Nature Rev.Genetics)》2009,10,32；Y.Zhang等人,《当今医药化学(Curr.Med.Chem.)》2008,15,2840；S.Ropero和M.Esteller,《分子肿瘤学(Mol.Oncol.)》2007,1,19)和其它疾病例如与中枢神经系统相关的疾病，例如自身免疫性疾病(参见A.G.Kazantsev和L.M.Thompson,《自然综述：药物发现(Nature Rev.Drug Discov.)》2006,7,854)治疗的一个有吸引力的治疗靶标。

已经设计出几种HDAC抑制剂(HDACi)家族，其一般结构可以在不同综述中找到(参见A.Villar-Garea和M.Esteller,《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》2004,112,171；T.A.Miller等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2003,46,5097；T.Suzuki和N.Miyata,《当今医药化学(Curr.Med.Chem.)》2005,12,2867；M.Paris等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2008,51,1505)。这些抑制剂的一般结构由环状结构、间隔基和螯合基组成，所述螯合基能够与属于I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、II类(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)和IV类(HDAC11)的不同HDAC同工型的活性中心的Zn(II)阳离子结合。

HDAC抑制剂的作用机制是通过其对组蛋白去乙酰化酶的拮抗性质来解释，所述组蛋白去乙酰化酶参与调节与细胞凋亡、细胞生长、肿瘤发展、癌症转移、细胞粘附等相关的过程。这些性质阻止HDAC与其天然配体的结合以及其正常催化活化，即存在于这些蛋白质中的ε-N-乙酰基赖氨酸残基的去乙酰化，所述天然配体可以为组蛋白或细胞质蛋白(例如微管蛋白)。

尽管具有类似的抑制模式，但偶尔会在不同HDAC同功型抑制中观察到一些选择性(参见J.C.Wong等人,《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.2003,125,5586；G.Estiu等人,《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2008,51,2898)。所提到的选择性具有治疗意义(参见K.V.Butler和A.P.Kozikowski,《当今药物设计(Curr.Pharm.Design)》2008,14,505；T.C.Karagiannis和A.El-Osta,《白血病(Leukemia)》2007,21,61)。

HDAC抑制剂

一类重要的HDAC抑制剂为通过芳香族基团和杂芳香族基团与螯合基连接的三取代吡咯衍生物，例如WO2011/039353中所描述。已经显示这些化合物可有效治疗癌症(参见WO2011/039353)。