[发明专利]一种梯度缓释型载药微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种梯度缓释型载药微球及其制备方法，包括：(1)将促软骨修复药物硫酸软骨素CS加入到纳米羟基磷灰石n‑HA的水溶液中，磁力搅拌、离心、冻干后得到CS‑n‑HA；(2)将得到的CS‑n‑HA和抗炎镇痛药物双氯芬酸钠DS加入到PLGA溶液中，充分搅拌后得到CS‑n‑HA/DS/PLGA混合溶液，之后进行静电喷射，产物接收在海藻酸钠水溶液中，离心、冷冻干燥后得到梯度缓释型载药微球。本发明的梯度缓释型载药微球中的抗炎镇痛药物DS首先释放，减缓损伤初期关节肿胀和疼痛症状，避免炎症和积水等的发生；随后促软骨修复药物CS逐步释放，持续促进损伤软骨修复再生，实现抗炎和促软骨修复一体化治疗。

技术领域

本发明属于药物载体领域，具体涉及一种梯度缓释型载药微球及其制备方法。

背景技术

外伤或疾病导致的软骨损伤在临床上较为常见，由于软骨无血管且软骨细胞迁徙能力差，致使软骨很难自我修复。此外，软骨损伤通常伴随着无菌性炎症的发生，引发疼痛、积水进而发展成为慢性关节炎，故软骨修复的另外一个关键就是抗炎，只有局部炎症被有效抑制，损伤软骨才有可能逐步修复再生。

因此，需要开发一种梯度缓释型新型载药体系，该载药体系可梯度缓释药物，在植入软骨缺损区域后，首先释放抗炎药物发挥抗炎镇痛作用，减缓损伤初期关节肿胀和疼痛症状，避免炎症和积水等的发生；随后稳定缓释促软骨修复药物，持续促进损伤软骨修复再生，从而实现抗炎和促软骨修复一体化治疗。

目前，临床上用于软骨修复的药物主要有氨基葡萄糖胶囊、硫酸软骨素、双氯芬酸片、透明质酸等。其中，硫酸软骨素(CS)是一种硫酸化糖胺聚糖类天然多糖，具有促进软骨生长、调控生长因子、加快伤口愈合等多种生物功能，被称为“关节软黄金”。双氯芬酸钠(DS)是一种非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶阻断前列腺素的合成，从而产生显著的镇痛、抗炎和解热作用，其具有用量小、药效强、不良反应轻等特点，常用于骨科各类急慢性疼痛和炎症的治疗。

聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)一种可完全生物降解的聚酯共聚物，其具有良好的生物相容性，已被用于临床药物输送系统。利用静电纺丝技术可以容易地把药物包封在PLGA纤维基体内部，得到具有药物缓释性能的载药PLGA纳米纤维。但传统静电纺纳米纤维通常以纤维膜的形式用作敷料或者组织工程支架，这极大地限制了其在生物医学领域的应用。

现有技术中，例如申请号为201910509664.3、申请号为201710121150.1的专利文献均公开了均质处理技术可以将静电纺纳米纤维膜加工成短纤维，从而实现静电纺纤维可注射化。但是，均质处理之后需要离心筛选等步骤，工艺流程长、效率低，且药物和材料损耗大、产率低，得到的短纤维材料也存在长短不一，混有纤维碎片和长纤维缠结，注射容易造成栓塞等风险。

发明内容

基于现有技术中存在的上述不足之处，本发明的目的是提供一种梯度缓释型载药微球及其制备方法，制得的梯度缓释型载药微球可分层次释放抗炎药物DS和促软骨修复药物CS。

为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种梯度缓释型载药微球的制备方法，包括以下步骤：

(1)将促软骨修复药物硫酸软骨素CS加入到纳米羟基磷灰石n-HA的水溶液中，磁力搅拌、离心、冻干后得到CS-n-HA；

(2)将得到的CS-n-HA和抗炎镇痛药物双氯芬酸钠DS加入到PLGA溶液中，充分搅拌后得到CS-n-HA/DS/PLGA混合溶液，之后进行静电喷射，产物接收在海藻酸钠水溶液中，离心、冷冻干燥后得到梯度缓释型载药微球。

作为优选方案，所述步骤(1)中，硫酸软骨素CS和纳米羟基磷灰石n-HA的质量比为1：(1～3)。

作为优选方案，所述步骤(1)中，磁力搅拌的时间为12～36h。

作为优选方案，所述步骤(1)中，纳米羟基磷灰石n-HA的水溶液的浓度为10～30mg/mL。