[发明专利]抗IL-6抗体组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用

说明书

本发明提供抗IL‑6抗体组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用，所述组合物由抗IL‑6抗体与磷酸肌醇‑3‑激酶‑雷帕霉素靶点小分子抑制剂(NVP‑BEZ235)组合。本发明基于NVP‑BEZ235用药后会引起促炎性细胞因子IL‑6表达水平升高的发现，经实验证明，组合物组治疗后显著延缓了肿瘤进程并延长了荷瘤小鼠的生存时间。更进一步，本发明组合有望制备提高NVP‑BEZ235的治疗效果的可应用于肝细胞癌的治疗的药物。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及抗IL-6抗体组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用，是抗IL-6抗体与NVP-BEZ235(磷酸肌醇-3-激酶-雷帕霉素靶点小分子抑制剂)组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用。

背景技术

原发性肝癌位居癌症相关死亡数量最多的癌种前列，特别是肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)，几乎占据原发性肝癌全部病例的90％。肝癌治疗的选择有限、侵袭程度较高，早中期肝癌病人通常选择射频消融、肝切除、肝移植等局部治疗方式，对于晚期肝癌患者通常采用全身治疗，使用多激酶抑制剂索拉菲尼与仑伐替尼是当前主要的一线疗法。常规疗法虽然具有一定的抗肿瘤作用，但并不能显著改善其预后效果。

在过去的10余年中，多数药物并未表现出显著的生存获益。目前，肝细胞癌的治疗新方向包含分子靶向抑制剂联合治疗的策略，通过增强靶向药物的敏感性来达到更好的协同作用。因此，开发新的治疗策略为肝细胞癌的治疗提供了一定的参考价值。

磷酸肌醇-3-激酶-雷帕霉素靶点抑制剂Dactolisib(NVP-BEZ235)是一种双重ATP竞争性PI3K和mTOR抑制剂，目前正处于临床前Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。药物毒性是小分子抑制剂面临的普遍挑战，许多接受PI3K抑制剂治疗的患者在之前的临床报道中，出现了肺炎、结肠炎、免疫相关毒性等不良反应。

在前期实验中显示单独给药能通过抑制肿瘤增殖发挥抗肿瘤效应，同时发现NVP-BEZ235用药后会引起促炎性细胞因子IL-6水平升高。炎症反应的发生与肿瘤的发展密切相关，细胞因子被认为是连接二者的关键介质。IL-6已被证明能够促进多种肿瘤细胞的发生发展，同时大量临床样本显示，肝癌患者血清中IL-6的含量与健康者相比显著升高，并伴随着较差的预后。针对这一发现，我们提出：靶向抑制IL-6同时联合使用NVP-BEZ235治疗HCC的方案。对于分子靶向药物联合治疗的研究，一定程度上弥补了单药使用的不足，规避了药物毒性，达到增强NVP-BEZ235抗肿瘤效果的目的。

发明内容

发明的目的是提供抗IL-6抗体组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用，是抗IL-6抗体与NVP-BEZ235(磷酸肌醇-3-激酶-雷帕霉素靶点小分子抑制剂)组合物在制备治疗肝细胞癌药物中的应用，所述组合物由抗IL-6抗体与NVP-BEZ235组合，组合比例为10mg/kg：60mg/kg。所述药物由组合物与药用辅料制备。

本发明首先利用水动力转染法构建小鼠肝细胞癌模型，发现NVP-BEZ235用药后IL-6表达升高(图1)，根据肿瘤进程设计用药方案(图2)。实验证明，治疗后观察组合物治疗组小鼠的肝重/体重、最大肿瘤直径、肿瘤结节数明显下降(图3)，生存时间显著延长(图4)。组合物组治疗显著降低了肿瘤负荷(图5)。组合物组肝癌区域的Ki-67阳性率显著降低(图6)。本发明组合物在降低NVP-BEZ235用药产生副作用的同时，起到协同治疗肝细胞癌的目的。所述组合物制备的药物可提高NVP-BEZ235的治疗效果，并应用于肝细胞癌的治疗。

附图说明

图1为HE检测不同处理组小鼠HCC组织中IL-6的蛋白表达。

图2为不同治疗组小鼠HCC的构建及药物治疗过程。

图3为肿瘤负荷小鼠肝重/体重、最大肿瘤直径、肿瘤结节数的结果示意图。

图4为小鼠肿瘤负荷生存时间统计图。