[发明专利]KDM6A抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明公开了一种KDM6A抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途，并公开了一种抗肿瘤的联用药物组合物，该联用药物组合物由KDM6A抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂组成，通过联用显著抑制肿瘤的发生、增殖或生长，促进肿瘤细胞的铁死亡，且无明显不良反应。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及KDM6A抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

肝癌是中国发病率排第4位、死亡率排2位的恶性肿瘤，肝癌的整体中位生存期为2年左右，患者五年生存率只有10％。肝癌的治疗难度高，一方面来源于致病因素复杂且多为多病因混合致病，导致发病机制错综复杂；另一方面是因肝脏自身发病隐匿的特点和患者个体间异质性，往往发现时大多已丧失了根治性手术机会，选择接受以非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。总体而言，肝癌恶性程度高，术后发率较高，多数病人术后生存不理想。

目前肝癌靶向治疗主要采用抑制血管生长的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其中包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及多纳非尼等。其中，索拉非尼是自美国食品药品监督管理局(FDA)批准后近15年间唯一被证实可延长肝癌患者总生存时间的靶向药物，随后上市的靶向药物如仑伐替尼、瑞戈非尼等也并没有带来显著的生存期改善获益。多纳非尼是在索拉非尼分子结构上进行调整后形成的一种多激酶抑制剂，类似于索拉非尼的一种新型化合物，但在药效学性能和药代动力学方面均有所提升和优化。多纳非尼是12年来晚期肝癌治疗领域第一个在大型III期临床试验中生存期优于索拉非尼的分子靶向药物；ZGDH3研究显示，与索拉非尼相比，多纳非尼可改善晚期肝癌患者的生存期(延长2月余)，而且安全性及耐受性好。索拉非尼组≥3级药物不良事件的发生率可达50％，而多纳非尼组为38％，严重影响肝癌病人的生活质量。虽然目前单用酪氨酸激酶抑制剂(包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼及多纳非尼等)可一定程度上延长晚期肝癌患者的生存期，但疗效仍有限。

已有大量研究证实联合方案优于单方案疗效，可显著增加肝癌患者的临床获益，靶向治疗联合免疫治疗用于晚期或不可切除肝癌的治疗可获得30％左右的客观缓解率，病人中位生存期也提高到20个月左右。比如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(”A+T”组合)是抗血管生成药物联合程序性死亡配体1(PDL1)治疗肝癌的组合典范，是第一个超越索拉非尼疗效的联合方案，目前已被FDA批准用于晚期肝癌一线治疗。可见，因此，亟需探索能增强肝癌靶向药物治疗疗效同时减轻不良反应的方案，进而提高肝癌患者的生存期。

目前已有研究团队通过CRISPR筛选，发现皮生长因子受体(EGFR)的抑制在肝癌中与仑伐替尼是合成致死的；体外细胞实验和动物模型实验均表明，EGFR抑制剂和仑伐替尼联合用药，表现出有效的抗肿瘤作用。更重要的是，临床试验中，EGFR抑制剂和仑伐替尼联合用药，让原本对仑伐替尼无反应的晚期肝细胞癌患者产生了有意义的临床反应。另外，研究表明磷酸丝氨酰tRNA激酶(PSTK)，一种必不可少的RNA依赖性激酶，是肝癌细胞对靶向治疗产生抗性的关键介质。PSTK能够通过维持谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性和促进谷胱甘肽(GSH)代谢和叶酸生物合成来防止铁死亡诱导。因此，靶向PSTK可能代表一种通过诱导铁死亡来克服HCC化疗耐药性的可行方法。

虽然目前已有多种联合方案用于肝癌的治疗，但目前可利用的治疗方案对于绝大多数晚期肝癌患者仍不适用，反应率较低，而且副作用相对较大，严重影响人类生命健康。因此，亟需探索能增强肝癌靶向药物治疗疗效同时减轻不良反应的方案，进而提高肝癌患者的生存期。

发明内容

有鉴于此，本发明有必要提供一种KDM6A抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途，从而显著抑制肿瘤的发生、增殖或生长，显著促进肝癌细胞的铁死亡，且无明显不良反应。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种KDM6A抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途。

进一步方案，所述KDM6A抑制剂为GSK-J4。