[发明专利]一种Hi-C数据拓扑相关结构域划分方法及装置

说明书

本发明公开了一种Hi‑C数据拓扑相关结构域划分方法及装置，该方法包括：获取Hi‑C基因组测序原始观察数据和用于将原始观察矩阵进行归一化的向量，对原始观察数据预处理，得到归一化的Hi‑C接触矩阵；基于Hi‑C数据接触频率和空间距离之间的关系，将Hi‑C接触矩阵转换为基因组各个位点之间的距离矩阵；通过最短路径算法计算基因组位点间的最短距离，对于每个位点保留距离最小的部分数值得到基因组的空间距离图谱；通过聚类算法对基因组的空间距离图谱中的位点进行聚类，得到Hi‑C数据的TAD划分。本发明通过Hi‑C数据归一化、转换并计算最短路径和基因组位点聚类，实现对染色质TAD的划分。

技术领域

本发明涉及计算生物学技术领域，特别涉及一种Hi-C数据拓扑相关结构域划分方法及装置。

背景技术

Hi-C是一种高通量的染色质构象捕获技术，Hi-C技术能够通过甲醛固定、酶切、环化连接、序列打断、建库测序并将它们映射到参考基因组来捕获全基因组的染色体相互作用。Hi-C技术利用高通量的测序技术，可以生成全基因组、大规模的染色体内和染色体间相互作用(接触频率)数据，可以描述基因组内的空间结构。对相互作用的DNA片段进行更深的测序，则可以获得更高分辨率的Hi-C数据，显示更多、更精细的结构信息。随着其技术不断发展成熟和测序价格的大幅下降，它在文献中逐渐成为常规使用的一种研究基因组的技术。

真核生物基因组在细胞核中折叠成一个具有明确空间结构区域。近些年来三维基因组研究方兴未艾，随着对Hi-C等基因组测序数据的研究，已经逐步发掘出基因组的层次结构。基因组的层次结构由大到小包括：活性和非活性区室(A/B compartment)，拓扑相关结构域(TAD)，和染色质环。

TAD最近在文献中备受关注，其特征是在染色体的基因组位点在结构域内具有高水平的相互作用而与结构域外的相互作用水平较低，这一结构承担重要生物学功能。TAD的平均长度约为1Mbp，不同的TAD之间又绝缘子进行分隔，且TAD具有跨细胞系稳定性。TAD的一个重要功能是形成基因调控的独立区域，同时与邻近区域隔离开来，基因组TAD的划分对于研究基因调控、基因组相互作用和基因组功能非常有用。TAD破坏可能导致严重的疾病，如癌症。因此，针对实验获得的大量Hi-C数据进行划分TAD是一项非常重要的研究，对TAD的研究有益于深入理解疾病。

现有技术中TAD的鉴定方法复杂多样，但其中基于聚类的方法，如ClusterTAD等，大多使用40kb分辨率或更低分辨率的Hi-C数据用于TAD的划分，对于Hi-C数据分辨率的稳健性和可靠性较低。在超高分辨率下，由于矩阵数据稀疏性，使得样本在特征空间内的聚集性较差，聚类的准确性下降。所以针对高分辨率下的TAD划分方法是值得研究的课题。

发明内容

本发明提供了一种Hi-C数据拓扑相关结构域划分方法及装置，以增强高分辨率Hi-C数据的TAD划分的准确性，实现多层次的TAD划分。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：

一方面，本发明提供了一种Hi-C数据拓扑相关结构域划分方法，包括：

获取Hi-C基因组测序原始观察数据和用于将原始观察矩阵进行归一化的向量，利用所述向量对所述原始观察数据预处理，得到归一化的Hi-C接触矩阵；

基于Hi-C数据接触频率和空间距离之间的函数关系，将所述Hi-C接触矩阵转换为基因组各个位点之间的距离矩阵；

通过预设的最短路径算法计算基因组位点间的最短距离，对于每个位点保留距离最小的部分数值，得到基因组的空间距离图谱；

通过预设的聚类算法对所述基因组的空间距离图谱中的位点进行聚类，得到Hi-C数据的拓扑相关结构域划分。

进一步地，所述Hi-C基因组测序原始观察数据的分辨率不小于50kb。

进一步地，利用所述向量对所述原始观察数据预处理，包括：