[发明专利]甲基硒酸作为吉非替尼治疗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增敏剂的新用途

说明书

本发明提供一种甲基硒酸作为吉非替尼治疗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增敏剂的新用途。本发明揭示了甲基硒酸具有增强吉非替尼在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的生长抑制作用，对吉非替尼在抗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌方面具有较好的增效作用；本发明为研制以甲基硒酸和吉非替尼为基础的抗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌药物提供了科学依据，具有重大的应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及甲基硒酸作为吉非替尼抗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌增敏剂的的新用途处。

背景技术

甲基硒酸（Methylseleninic acid ,MSeA）是一种单甲基的有机硒化合物，在许多动物和细胞模型中显示出有效的抗癌活性。甲基硒酸通过被谷胱甘肽还原为硒抗癌活性的关键代谢物——甲基硒醇，发挥抗癌作用，甲基硒醇掺入到蛋白质中，导致有毒蛋白质的积累，引起内质网应激反应，激活凋亡通路，导致癌细胞死亡。

吉非替尼是一种小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼作为EGFR突变的肺癌治疗的一线药物，平均 10 至 14 个月后会出现耐药现象。而阿法替尼、奥希替尼等第二、三代EGFR突变阳性肺癌的靶向药也在吉非替尼耐药后使用，也出现不同时间的耐药现象，且价格昂贵。如何针对吉非替尼耐药机制发现新的治疗方法和药物、提高治疗效果、延长病人生存期成为急需解决的问题。

发明内容

本发明第一个方面是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括甲基硒酸和吉非替尼。在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，甲基硒酸和吉非替尼的摩尔比为1~3:2~5，具体为3:4。

本发明的第二个方面提供一种药物组合物在制备治疗吉非替尼耐药癌症的药物中的用途，所述的药物组合物包括甲基硒酸和吉非替尼；在一个具体的实施例中，所述药物组合物中，甲基硒酸和吉非替尼的摩尔比为1~3:2~5，具体为3:4；在另外一个具体的实施例中，所述的吉非替尼耐药癌症为肺癌，优选为吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌。

本发明第三个方面是提供甲基硒酸作为吉非替尼抗吉非替尼耐药的癌增敏剂的新用途；在一个具体的实施例中，所述应用中，所述癌具体为吉非替尼耐药的EGFR阳性的非小细胞肺癌。

本发明第四个方面提供甲基硒酸在制备用于增强吉非替尼抗癌功效的药物中的应用；进一步地，所述用于增强吉非替尼抗癌功效的药物具体可增加吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌的生长抑制的药物。

本发明中所使用的甲基硒酸（CAS:28274-57-9）和吉非替尼（CAS: 184475-35-2）结构式见式（Ι）和（Ⅱ）；

（Ι） （Ⅱ）。

附图说明

图1吉非替尼耐药细胞异位移植NVSG高度免疫缺陷小鼠模型中不同处理对小鼠体重和肿瘤大小的影响。显示吉非替尼、甲基硒酸、吉非替尼+甲基硒酸以及对照组处理，对于小鼠体重没有影响。

图2甲基硒酸和吉非替尼单独处理对肿瘤生长的抑制作用。体内实验证明甲基硒酸和吉非替尼单独处理对肿瘤生长有抑制作用，联合处理组可显著抑制肿瘤组织的大小。

图3甲基硒酸对吉非替尼诱导的HCC827吉非替尼耐药细胞生长抑制的影响。联合处理可以显著抑制细胞活性。

图4(a)亚硒酸钠（selenite）、(b)硒代蛋氨酸（selenomethionine，SeMet）、(c)硒-甲基硒代半胱氨酸（Se-methylselenocysteine，SeMC）分别对吉非替尼诱导的HCC827吉非替尼耐药细胞生长抑制的影响。联合处理对不能增加吉非替尼对细胞活性的抑制。