[发明专利]一种（3S,4R）-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种(3S,4R)‑4‑氨基氧杂环己‑3‑醇的合成方法。所述方法采用3,6‑二氢吡喃为原料，首先进行手性环氧化得到中间体2；中间体2然后与氨水开环反应得到(3S,4R)‑4‑氨基氧杂环己‑3‑醇。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法。

背景技术

(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇(盐酸盐的结构式如下所示)是药物研发和化工中经常用到的一个关键中间体。

例如辉瑞公司在专利WO2020212865A1中公开的治疗PAH的药物(式Ⅰ所示化合物)、吉利德公司在WO2019160882A1公开的PD-1/PD-L1双重小分子抑制剂(式Ⅱ所示化合物)等都包含(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇结构。

目前(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成，尤其是环保安全的生产合成方法还未见有相关报道。

因此，开发(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的新合成方法，对实现(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的工业化生产具有重要意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯等优点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，反应方程式为：

所述合成方法包括步骤：

第一步：3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾(Oxone)、乙酸钾(KOAC)在乙腈(MeCN)溶剂中反应得到中间体2；

第二步：所述中间体2与氨水反应，之后用盐酸调pH值得到产物(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇。

作为本发明一种优选的实施方案，第一步中，所述3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾、乙酸钾的当量配比为1：(0.05-0.2)：(5-20)：(20-40)。

作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，所述中间体2与氨水的当量配比为1：(2-5)。

作为本发明一种优选的实施方案，第一步中反应温度为50-100℃。

作为本发明一种优选的实施方案，第二步中反应温度为80-120℃。

作为本发明一种优选的实施方案，第一步中，3,6-二氢吡喃与L、过硫酸氢钾、乙酸钾的当量配比为1：0.1：10：28。

作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，所述中间体2与氨水的当量配比为1：(4.0-4.5)。

作为本发明一种优选的实施方案，第一步中，反应温度为80℃。

作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，反应温度为100℃。

本发明还提供了采用以上所述合成方法制得的(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇产品。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇的合成方法，采用便宜易得的3,6-二氢吡喃为原料，首先手性环氧化得到中间体2；然后中间体2与氨水开环反应制备得到了(3S,4R)-4-氨基氧杂环己-3-醇产品。本发明提供的制备方法原料均便宜易得，生产操作简单方便且安全，产物的纯化也较为简单，易于提纯，因此可开发为工业化生产方法。