[发明专利]一类NO供体型荜茇酰胺衍生物、制备方法及用途

说明书

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一类NO供体型荜茇酰胺衍生物、制备方法及用途。本发明所提供的衍生物具体为式(I)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，其中R₁选自吗啉、吡嗪、吡咯、呋喃、吡啶、喹啉、噻吩、二乙胺以及与这些结构相关的衍生结构等。R₂选自H或卤素。本发明的化合物、异构体或其药学上可接受的盐可应用在制备治疗或预防抗肿瘤药物方面，特别是在治疗或预防结肠癌和非小细胞肺癌方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一类NO供体型荜茇酰胺衍生物、制备方法及用途。

背景技术

荜茇酰胺(piperlongumine,PL)是一种天然生物碱类化合物，具有抗肿瘤、抗血小板聚集、抗炎、抗抑郁等多种药理活性。尤其是在抗肿瘤方面，荜茇酰胺能抑制肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌细胞的增殖或转移，而对正常细胞、组织和器官没有明显的毒副作用，具有一定的选择性，是一种极具潜力的抗肿瘤化合物。荜茇酰胺能从多方面抑制和杀死肿瘤细胞，目前的研究表明荜茇酰胺发挥抗肿瘤活性主要通过以下几个途径：a.诱导细胞内活性氧水平升高；b.通过抑制上皮—间质细胞及相关转录因子而抑制肿瘤转移；c.诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡；d.增加肿瘤细胞对放疗和化疗敏感性。

一氧化氮(NO)是一类重要的气体信使分子，不仅在神经、免疫、心血管等系统中发挥重要的生理功能，其还具有较好的抗肿瘤活性。外源性的高浓度NO能够通过形成氮氧化物对肿瘤细胞中多种蛋白进行硝化或亚硝化，破坏细胞结构，诱导肿瘤细胞的凋亡，还可参与肿瘤细胞内的信号调节，逆转肿瘤细胞的多药耐药性。但是NO的生物半衰期较短，限制了其在临床的直接应用。NO供体作为NO在体内外的储存及运输形式，其可在体内经酶或非酶作用释放NO，从而提高NO进入机体后的稳定性，延长其释放半衰期。偶氮鎓二醇盐(diazeniumdiolat,NONOate)是由一个二醇二氮烯[N(O)＝NO^-]部分结合到亲核胺基上的能够以钠盐固体形式存在的一种NO供体，相对稳定，偶氮鎓二醇盐的O²端被保护后可形成稳定的前药，它在生理条件下不稳定，进入肿瘤细胞后可经酶促裂解后自发释放NO，半衰期从几分钟到几小时不等，在抗肿瘤方面具有较好的应用前景。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一类NO供体型荜茇酰胺衍生物、制备方法及用途，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。

本发明是这样实现的，一类NO供体型荜茇酰胺衍生物，结构式如式I所示，

R₁选自吗啡啉、吡嗪、吡咯、呋喃、吡啶、喹啉、噻吩、哌嗪、二乙胺或这些结构的衍生结构中的一种，R₂选自H或卤素。

进一步地，其结构式如式II所示的TP-1或TP-2所示，

本发明还提供了如上述的一类NO供体型荜茇酰胺衍生物的制备方法，其反应路线如下：

其中R₁选自吗啡啉、吡嗪、吡咯、呋喃、吡啶、喹啉、噻吩、二乙胺或这些结构的衍生结构中的一种，R₂选自H或卤素。

上述工艺流程中涉及的中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，如果需要可按常规分离技术分离成它们的单体，并且可进一步根据需要将其转化为与可药用酸的加成盐。

本发明还提供了一种药物组合物，包括如上述的NO供体型荜茇酰胺衍生物，或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了如上述的一种药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。

进一步地，所述肿瘤包括结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌中的至少一种。