[发明专利]抗β-淀粉样蛋白抗体及其用途

说明书

本申请提供了抗β‑淀粉样蛋白抗体及其用途。本申请的抗β‑淀粉样蛋白抗体能够与灵长类动物β‑淀粉样蛋白特异性结合，优选地具有对人β‑淀粉样蛋白的高亲和性效果。本申请的抗体可用于检测β‑淀粉样蛋白和/或用于诊断阿尔兹海默症。

技术领域

本申请涉及抗体领域，更具体地，本申请涉及抗β-淀粉样蛋白的抗体及其用途。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是一种渐进性神经系统疾病，会损害思维、记忆和独立性，导致早逝，该病目前无法被阻止、延缓或预防，造成了日益严重的全球健康危机。临床前阶段包括大脑中所有看不见的变化(如斑块的积聚)在症状出现前数年发生，随着疾病的发展，患者日常活动的护理需求越来越高，轻度AD患者虽然开始忘记熟悉的单词或物体的位置，但生活仍然可以自理；发展到中度，患者变得更健忘，更难以完成日常任务，并经历性格和行为的变化；重度AD患者则不能再对他们的环境做出反应，不能进行交谈，也不能控制运动或控制大便。

AD的病因仍不明确，β淀粉样蛋白(Amyloid beta peptide，Aβ)级联假说认为Aβ蛋白代谢失衡、聚集和形成的低聚物和纤维体会沉积于脑中，沉积物形成老年斑，引起神经炎症增加，以及神经元凋亡等脑部病变，是诱发阿尔兹海默症的重要因素。Aβ分子量约为4kDa，是由跨膜淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)经过β和γ分泌酶两次裂解后产生的神经毒性蛋白，是蛋白质错误折叠形成的，其能够以单体、寡聚体、原纤维和不溶性纤维的形式存在，在脑内沉积并伴随突触的损伤和神经元的死亡。

尽管没有治愈AD的方法，但一些FDA批准的药物可以延缓疾病进展，如胆碱酯酶抑制剂(增加脑内神经递质乙酰胆碱的量，促进细胞间信号传导)、NMDA受体拮抗剂(改变脑细胞信号传导)，但是这些药物的疗效依然不够好，特别对中重度AD患者，依然未能满足患者的临床需求。此外，一些药物尽管有时能延缓一些患者的智力衰退，但可引起严重副作用。因此，病人需要更有效的药物。

近年来以Aβ为药物靶点治疗AD的研究取得了较大进展，2021年6月7日，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布批准渤健(Biogen)公司研发的阿尔茨海默症新药阿杜那单抗(Aducanumab，商品名Aduhelm)上市。阿杜那单抗代表了首个被批准用于阿尔茨海默病的治疗方法，其最常见的不良反应(至少比安慰剂发生率高10%)：ARIA水肿、头痛、ARIA-H微出血、ARIA-H表面铁沉积症和跌倒。

有研究表明，从脑中除去Aβ而设计的免疫治疗已在AD的动物模型中产生了阳性结果，因此针对Aβ蛋白的检测对于AD的诊断、干预及治疗有重要意义。

因此，开发Aβ(特别是Aβ1~42肽和/或Aβ1~40肽)靶向抗体对于AD的实验室研究和临床诊断都具有一定的意义。

发明内容

第一方面，本申请提供了特异性结合β-淀粉样蛋白的抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区，所述重链可变区包含HCDR1、HCDR2和/或HCDR3。

在第一方面的一些实施方案中，所述HCDR1序列包含氨基酸序列TSGMGVS (SEQ IDNO:1)。在第一方面的一些实施方案中，所述HCDR2序列包含氨基酸序列HIYWDDDKRYNPSLKS(SEQ ID NO:2)。在第一方面的一些实施方案中，所述HCDR3序列包含氨基酸序列NRGYVNYASGFAY (SEQ ID NO:3)。

在第一方面的一些实施方案中，特异性结合β-淀粉样蛋白的抗体或其抗原结合部分还包含轻链可变区，其中所述轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和/或LCDR3序列。