[发明专利]卤素取代异吲哚啉化合物及其应用

说明书

本发明涉及如下式I所示卤素取代异吲哚啉化合物及其应用。本发明的化合物具有明显更优异的抗肿瘤活性，且可制成给药更方便、安全和经济的口服剂型。因此，其利用价值相对于现有化合物显著提高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及卤素取代异吲哚啉化合物及其应用。

背景技术

蛋白突变、表达失衡、变构与功能异常会引起许多的疾病。蛋白合成或降解在细胞生长、增殖过程中在空间和时间上都是严格调控的过程。这些过程的调控异常可能导致细胞不受控制的生长、增殖和迁移，从而导致癌症、衰老、病毒感染等疾病的发生。

翻译终止因子GSPT1(eRF3a)与癌症等疾病密切相关，它能介导终止密码子识别并促进新生肽从核糖体的释放。除了具有翻译终止的功能外，GSPT1还参与其他几个关键的细胞过程，例如细胞周期调节，细胞骨架组织和细胞凋亡。GSPT1是多种癌症类型的致癌驱动因素，包括血液瘤、乳腺癌、肝癌、胃癌和前列腺癌等。此外，GSPT1在癌症组织和细胞系中被显着上调，其高表达与肿瘤大小正相关，且其过表达可促进癌细胞增殖和迁移。如GSPT1耗竭在体外能有效抑制癌细胞的增殖、迁移和诱导侵袭的结肠癌细胞凋亡，并在体内抑制HCT116结肠癌细胞的致瘤性。此外，近期研究表明GSPT1的下调在治疗囊性纤维化、拉沙病毒和埃博拉病毒感染方面也具有疗效。

Ikaros锌指(IKZF)转录因子家族是造血细胞发育分化和包括CD4+T细胞在内的许多免疫细胞的调节因子。IkZF家族由五个成员组成：Ikaros(由基因IKZF1编码)、Helios(IKZF2)、Aiolos(IKZF3)、Eos(IKZF4)和Pegasus(IKZF5)。Ikaros家族与癌症进展相关的证据最初是在造血系统恶性肿瘤中发现的。Ikaros的功能障碍与慢性淋巴细胞白血病的发展有关。近年来发现Ikaros是参与人类B细胞急性淋巴细胞白血病的主要肿瘤抑制因子并且它还参与个体T辅助细胞的分化和功能细胞。而Aiolos在B和T细胞的成熟中发挥重要作用，Aiolos表达升高可通过调节慢性淋巴细胞白血病中的Bcl2家族蛋白来促进细胞存活，在滤泡中心细胞淋巴瘤中检测到Aiolos表达升高。Aiolos与Blimp-1协同调节多发性骨髓瘤细胞的存活。此外，在实体瘤中，Aiolos的过表达还可以促进肺癌细胞的上皮间质转化和癌症干细胞样特性。

目前暂无已上市的基于GSPT1等蛋白调节药物，且目前现有技术中还未出现卤素取代异吲哚啉化合物作为GSPT1等蛋白调节剂小分子的报道。临床在研的此类蛋白调节药物只有Celegen的CC-90009，该药物为静脉注射给药，正在进行一期临床研究。其他蛋白调节药物目前还处于早期研发阶段，如BioTheryX Inc的蛋白调节剂BTX-1188(WO2017201069)还在临床前研究阶段。相较于注射给药方式，口服给药方便、安全和经济，因此是最常用的给药方式。此外，蛋白调节剂分子较小结构变化会造成药物代谢活性和生物活性的巨大改变，如分子胶或PROTACs分子中一个原子的变化可能会导致化合物丧失对特定蛋白的降解活性以及对肿瘤的生物活性，因此不同化学结构的调节剂可能会提高药物的有效性和安全性。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供如下式I所示的化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐：

R₁选自氢、氘、C_1-12烷基、

R₂相同或不同，彼此独立选自氢，无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的如下基团：C_1-12烷基、C_6-20芳基、5-20元杂芳基、C_3-20环烷基、3-20元杂环基；