[发明专利]一种连续流生物催化合成(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮的方法

说明书

本发明公开了一种连续流生物催化合成(S)‑5‑甲基‑2‑吡咯烷酮的方法，使用胺脱氢酶催化乙酰丙酸不对称还原制备光学4‑氨基戊酸，再通过中间产物光学4‑氨基戊酸的分子内环化合成(S)‑5‑甲基‑2‑吡咯烷酮，酶促反应中，甲酸脱氢酶提供辅酶循环，其酶促反应在微反应器中发生。与现有技术相比，本发明使用连续流生物催化制备手性(S)‑5‑甲基‑2‑吡咯烷酮，具有工艺简单、产品光学纯度高、时空产率和环境友好的显著优势，有很好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于生物工程技术领域，尤其是涉及一种连续流生物催化合成(S)-5-甲基-2-吡咯烷酮的方法。

背景技术

内酰胺是有机化学中的关键化合物，因为它们存在于许多生物活性产品中，也可作为包括合成聚合物在内的更复杂结构的有价值的中间体。除了构成目前的抗生素中最重要的一类β-内酰胺(2-氮杂环丁酮)之外，γ-内酰胺(2-吡咯烷酮)和δ-内酰胺(2-哌啶酮)的合成也在这几年也广受关注。其次内酰胺是自然界中广泛存在的天然产物片段，研究发现内酰胺多存在于陆上及海洋生物中(细菌、真菌、蓝藻、海绵)。经报道，天然源内酰胺类衍生物具有十分显著且广泛的生物活性，如杀虫、除草、抗病毒、抗肿瘤、抗炎等活性。因此，寻找一种产率高、立体选择性高的内酰胺合成途径将有很大的经济价值。

5-甲基-2-吡咯烷酮是一种重要的化学品和医药、农药等合成的中间体，可由生物质可再生资源衍生物乙酰丙酸及其酯通过催化加氢还原胺化制得。通常的合成方法是以氢气为氢源、以氨气或者有机胺为氮源，在金属催化剂作用下催化乙酰丙酸(酯)制得。

如Shilling等以氢气为氢源，以氨气为氮源，以硅藻土负载的镍作为催化剂，200℃下还原胺化乙酰丙酸合成5-甲基-2-吡咯烷酮，收率为87％(Shilling,WilburL.Pyrrolidinones:US3,235,562[P].1966.2.15.)。

2017年，王等人以甲酸铵为氢源和氮源，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，探讨了甲酸铵直接还原胺化乙酰丙酸制备5-甲基-2-吡咯烷酮的反应途径及机理，并且优化了反应条件，但是其立体选择性中等(生物质化学工程,2017,51(02):19-25.)。

公开号为CN1764376A的中国发明专利公开了一种利用任选地有载体的金属催化剂，通过乙酰丙酸与硝基化合物的还原胺化，生产5-甲基-N-芳基-2-吡咯烷酮、5-甲基-N-环烷基-2-吡咯烷酮、和5-甲基-N-烷基-2-吡咯烷酮的方法，也需要氢气为还原剂，产物立体选择性差，甚至低于10％。

公开号为CN110615754A的中国发明专利公开了一种5-甲基-2-吡咯烷酮的制备方法，以生物质衍生物乙酰丙酸为起始原料，以甲酸铵为氢源和氮源，以负载型双金属催化剂为加氢催化剂，在水中采用“一锅法”合成5-甲基-2-吡咯烷酮，所述的负载型双金属催化剂的负载金属为两种贵金属组成的双金属、一种贵金属与一种非贵金属A或非贵金属B组成的双金属、或一种非贵金属A与一种非贵金属B组成的双金属。该方法乙酰丙酸转化率可达到100％，5-甲基-2-吡咯烷酮的收率可达94％以上。

2018年，Angela等人主要介绍了一种γ-和δ-内酰胺的生物合成路线，通过转氨酶的催化作用还原胺化酮酯类底物(异丙胺IPA作为胺供体),再通过中间产物分子内的自身环化，生成内酰胺。对所测试的所有底物进行制备实验，产物的转化率在66％-89％，ee值大于91％。该文章描述了一种简单明了的一锅两步法，可将不同的γ-和δ-酮酸酯转化为相应的旋光内酰胺。该策略基于选择性的生物转氨反应，该反应允许形成氨基酯中间体在自身的水性介质中进行自发的分子内环化反应，而无需添加外部试剂，但是第一步还原胺化需要加入胺供体，因此整个反应有副产物生成并且产率较低(Advanced SynthesisCatalysis,2018,360(4):686-695)。