[发明专利]一种透明质酸-茶皂素及其制备方法和抗肿瘤作用

说明书

本发明公开了一种透明质酸‑茶皂素及其制备方法和抗肿瘤作用。透明质酸‑茶皂素或其药用盐，其结构如式1所示。本发明基于赣南地区特色产业油茶提取物茶皂素TS，首次将TS通过化学合成的方法接枝HA，合成了HA‑TS。利用HA的生物特性，提高了TS的靶向性和生物利用度，提高其抗肿瘤效果，对基于TS的抗肿瘤药物研发具有重大的理论和现实意义，并具有良好的油茶产业开发应用价值。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种透明质酸-茶皂素及其制备方法和抗肿瘤作用。

背景技术

油茶树是我国南方特有的经济树种,在赣南地区种植面积广、资源多。茶皂素(teasaponin，TS)广泛存在于山茶科植物的根、茎、叶、花、果，籽之中，其作为油茶树中的天然绿色提取物，具有杀菌、抗氧化、抗肿瘤和抗炎症等多种生物活性。近年研究发现，TS能够通过阻滞细胞周期中的S期，抑制肿瘤血管生成等方式，诱导肿瘤细胞产生自噬、凋亡，具有一定的抗肿瘤能力。但是，过量的茶皂素会通过破坏细胞膜的通透性，导致细胞质外渗，最终引发人红细胞溶血。而且当药物临床前期研究中如果剂量超过50μM，则认为无体内抗肿瘤作用。因此，如何提高TS的抗肿瘤药学，减少使用量，是其在抗肿瘤研究中亟需解决的问题。

CD44是哺乳动物细胞表面普遍存在的跨膜糖蛋白，在多种实体瘤细胞表面过量表达，在正常细胞不表达或微量表达。透明质酸(hyaluronic acid，HA)是细胞外基质的主要成分，主要通过与CD44受体特异性结合，实现靶向性抗肿瘤作用。经HA修饰后的药物具有体内滞留时间延长、疗效增强、不良反应降低等特点。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种抗肿瘤效果好的透明质酸-茶皂素。

本发明的透明质酸-茶皂素或其药用盐，其结构如式1所示：

本发明的第二个目的是提供一种透明质酸-茶皂素的合成方法，其合成路线如下所示：

其是将透明质酸和茶皂素在N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下，通过酯化反应合成透明质酸-茶皂素。

本发明的第三个目的是提供透明质酸-茶皂素或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，其含有透明质酸-茶皂素或其药用盐作为活性成分。

优选，所述的抗肿瘤药物是抗人肝癌、人结直肠癌、人肺癌或人前列腺癌的药物。

本发明基于赣南地区特色产业油茶提取物茶皂素TS，首次将TS通过化学合成的方法接枝HA，合成了HA-TS。利用HA的生物特性，提高了TS的靶向性和生物利用度，提高其抗肿瘤效果，对基于TS的抗肿瘤药物研发具有重大的理论和现实意义，并具有良好的油茶产业开发应用价值。

附图说明

图1是透明质酸-茶皂素的结构式；

图2是透明质酸-茶皂素的合成路线；

图3是HA的核磁共振氢谱图；

图4是TS的核磁共振氢谱图；

图5是HA-TS的核磁共振氢谱图；

图6是HA-TS对人肝癌HepG-2细胞增殖活性的影响；

图7是HA-TS对人结直肠癌HCT-116细胞增殖活性的影响；

图8是HA-TS对人肺癌A549细胞增殖活性的影响；

图9是HA-TS对人前列腺癌C4-2细胞增殖活性的影响；

图10是HA-TS对人前列腺癌LNCaP细胞增殖活性的影响；