[发明专利]一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法

说明书

一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法，主要解决的技术问题是利用宾格尔反应，严格控制富勒烯加成度，在保护原有富勒烯大π键共轭体系的同时，利用简单高效的方法得到一种新型乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，即化合物7，将其应用于肿瘤细胞的MTT实验研究中，结果表明本发明合成的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物在2.5mW/cm²的白光光照条件下用于肝癌、胃癌及结直肠癌的MTT实验中均取得良好的效果，IC₅₀分别为2.43μM、5.64μM、1.81μM，为实现该富勒烯光敏剂在临床上的应用研究提供了基础的数据。

技术领域

本发明涉及一种乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的合成方法，特别是在修饰富勒烯时对加成度的严格控制，保持了富勒烯原有的共轭大π键体系，使其在光照条件下能够产生单线态氧，从而对癌细胞具有杀伤力，导致癌细胞死亡。在这种乳糖富勒烯抗肿瘤药先导化合物的合成过程中，我们采用合理的合成路线，得到了由两个乳糖分子修饰的糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，即化合物7。

背景技术

富勒烯衍生物在纳米生物技术和纳米医学相关产品的开发中占有重要地位。据报道，目前对于富勒烯的修饰方法主要有以下两种：（1）使用部分增溶剂（如环糊精，聚乙二醇等）覆盖在富勒烯表面，以达到增强水溶性的目的；（2）运用富勒烯的结构及理化性质，将其共价功能化，从而进行化学修饰。富勒烯衍生物在作为光敏剂应用时主要是通过宾格尔反应和普拉托反应对富勒烯进行改性而获得。现有的富勒烯光敏剂种类有：富勒烯羧酸类衍生物、富勒烯季胺盐类衍生物、富勒烯多肽类衍生物及富勒烯糖类衍生物等。

但在目前的研究报道中，大多数制备方法对富勒烯的本体结构破坏度较大，而且产率较低，为此我们主要是通过宾格尔反应对富勒烯球体进行初步修饰，通过控制加成度，连接中间体，然后对糖分子根据水溶性、靶向性等多重要求进行设计和修饰，最后对富勒烯中间体进行衔接，高效的得到了糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，即化合物7，并测定了其对肝癌、胃癌及结直肠癌的癌细胞抑制效果，结果表明：本发明的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物对上述癌细胞具有显著的抑制效果。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种具有良好生物活性的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物的制备方法。将化合物7利用光动力疗法应用于对肝癌、胃癌及结直肠癌的MTT实验，结果表明针对以上三种癌细胞都具有较好的抑制效果。本发明采用的合成路线如下：

首先通过糖修饰和宾格尔反应分别得到中间体化合物5和6（实验过程所涉及的化合物中间体1-6均为已知化合物，可通过自行合成获得），然后按照一定的投料比称取化合物5和6 ，置于装有甲苯与甲醇（1:1）混合溶液的圆底烧瓶中，80℃条件下搅拌72h。反应完成后，恢复至室温，减压蒸馏回收溶剂，将所得固体溶解在甲醇中，滤去未反应的化合物6，再将滤液减压蒸馏回收溶剂后通过柱层析分离，得到化合物7。本发明中的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物7在2.5 mW/cm² 的白光光照条件下用于治疗肝癌、胃癌及结直肠癌的MTT实验中均显示出良好的抑制效果，IC₅₀分别为2.43μM、5.64μM、1.81μM。

本发明的优点是：按照上述制备方法制备的乳糖富勒烯抗肿瘤先导化合物，有较好的抗肿瘤效果，本发明的合成工艺合理，可操作性强，成本较低。

本发明的实质性特征是：

本发明制备了一种乳糖富勒烯抗肿瘤药先导化合物7，得到了该化合物的合成条件，研究结果表明化合物7可作为光敏剂有望用于癌症的光动力疗法中。

附图说明

图1是化合物7的¹H NMR图。

图2是化合物7的飞行时间质谱图。

图3是化合物7的紫外吸收光谱图。