[发明专利]依匹哌唑的制备方法

说明书

本发明涉及一条制备依匹哌唑的方法，具体为7‑溴喹啉‑2(1H)‑酮在铜试剂，碱,溶剂和添加物的条件下和4‑(4‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)哌嗪‑1‑基)丁‑1‑醇反应制备得到依匹哌唑。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，涉及一条制备依匹哌唑的新方法。

背景技术

精神分裂症及重度抑郁症(major depressive disorder，MDD)是两种最常见的严重精神类疾病，其致病机制不明，是可致残的脑部疾病，在世界范围内约有1％的人受其影响。

2015年7月10日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准丹麦灵北制药和日本大冢制药共同研发的依匹哌唑(商品名：Rexulti)片剂上市，适用于精神分裂症的治疗和MDD的辅助治疗。依匹哌唑通过对多巴胺D₂和5-羟色胺1A(5-HT_1A)受体的部分激动作用及对5-HT_2A受体和肾上腺素α2的拈抗作用来产生抗精神分裂症作用。依匹哌唑具有良好的疗效及耐受性，可降低患者静坐不能、不安和失眠等不良反应的发生率。因此，依匹哌唑作为一种具有多靶点的抗精神疾病药物，具有良好的市场前景。

依匹哌唑的中文化学名称：7-[4-(4-(苯并[b]噻吩4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，具有如下化学结构式：

目前已有多篇专利报道了依匹哌唑的合成。专利CN2006800011923.0为大冢制药公司的原始合成路线专利，该路线以7-羟基喹啉-2(1H)-酮与4-溴苯并[b]噻吩为起始原料，通过7-(4- 氯丁氧基)喹啉-2(1H)-酮和4-(1-哌嗪基)-苯并[b]噻吩盐酸盐在碱性条件下缩合制备得到依匹哌唑。相关合成路线如下：

专利CN105440026A同样以7-羟基喹啉-2(1H)-酮为起始物料，首先通过两次亲核取代反应依次引入丁烷链和哌嗪基得到7-(1-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，最后通过醋酸钯催化的偶联反应引入苯并[b]噻吩片段制备得到依匹哌唑。该专利的合成路线如下：

专利CN201610006862.4报道了4-氨基-苯并[b]噻吩为中间体的合成路线。4-氨基-苯并[b] 噻吩首先和双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应制备得到4-(1-哌嗪基)-苯并[b]噻吩盐酸盐，随后4-(1- 哌嗪基)-苯并[b]噻吩盐酸盐再与7-(4-甲磺酰氧基丁氧基)喹啉-2(1H)-酮反应实现依匹哌唑的合成。该专利的合成路线如下：

专利CN105541819A报道了最后步骤通过N,N-二(2-氯乙基)苯并[b]噻吩-4-胺在碱性条件下和7-(4-氨基丁氧基)喹啉-2(1H)-酮缩合制备依匹哌唑的合成路线。合成路线如下：

目前众多合成依匹哌唑的路线最后的步骤都涉及到基因毒性化合物/潜在的基因毒性化合物(包括氯代烷烃链化合物，磺酰基化合物等)的使用。基因毒性化合物和潜在的基因毒性化合物的使用会对最终依匹哌唑的质量有大的影响，需要在原料药依匹哌唑中严格控制这些基因毒性化合物的残留。这些基因毒性化合物和潜在的基因毒性化合物的使用和去除对于依匹哌唑的产业化是一个巨大的挑战。为此，开发新的最后反应步骤不涉及使用基因毒性化合物/潜在的基因毒性化合物的工艺路线对于依匹哌唑的产业化具有十分重要的意义。上述合成路线最后一步涉及到的一些基因毒性化合物/潜在的基因毒性化合物的结构如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一条新的制备依匹哌唑的合成方法，该反应步骤不涉及到使用基因毒性化合物/潜在的基因毒性化合物。

研究发现，7-溴喹啉-2(1H)-酮在铜试剂，碱，溶剂和添加物的条件下和4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁-1-醇反应制备得到依匹哌唑，反应式如下：