[发明专利]一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明提供了一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种式I所示的化合物，及其制备方法和作为TLR7和/或TLR8抑制剂的用途。所述的化合物可以用于制备治疗或预防自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物组合物。

技术领域

本发明涉及小分子药物化合物领域，具体地，本发明提供了一类Toll样受体抑制剂及其制备和应用。

背景技术

自身免疫疾病是一系列慢性全身性炎症性疾病，其特征是免疫系统失调，最终导致对自身抗原的耐受性下降。尽管这些疾病的确切病因和发病机制仍不清楚，但先天和适应性免疫系统的异常过程已证明参与这些疾病的发生。多个研究表明Toll样受体 (Toll-like receptors, TLRs)在各种自身免疫性疾病中起着重要作用，包括干燥综合征，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，类风湿性关节炎，系统性硬化症和牛皮癣。

TLRs是一类结构保守的蛋白质，在先天免疫反应中形成第一道屏障。通过识别各种保守的病原体相关分子模式 (pathogen-associated molecular patterns, PAMP)，TLRs可以识别侵入性微生物和组织损伤或非生理性细胞死亡后释放的内源性分子，并激活信号级联反应，从而产生促炎性细胞因子。人TLRs家族有10个已知成员，它们是I型跨膜蛋白，其特征是具有富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll / 白介素-1受体 (Toll/interleukin (IL)-1 receptor, TIR)结构域的胞质尾巴。在该家族中，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于内涵体隔室。内涵体TLRs识别病毒和内源的双链RNA (dsRNA；TLR3)，单链RNA(ssRNA；TLR7/8)或未甲基化的CpG序列 (TLR9)。

TLR7和8与某些针对自身RNA和DNA/蛋白质复合物的自身免疫疾病的病因有关，这些RNA和DNA/蛋白质最有可能在正常细胞死亡和清除期间释放。现在，大量的科学证据将TLR7/8途径的不适当的持续内源性激活与自身免疫疾病中对自身抗原的持续反应联系起来。已经证明TLR7在系统性红斑狼疮的发病机理中起作用。此外，TLR8多态性与类风湿关节炎有关。由于多数自身免疫性疾病可能会受益于涉及调节细胞因子，干扰素 (interferon,IFN) 的产生和B细胞活性的治疗，因此调节TLR7和/或TLR8活性的化合物以及使用这些化合物的方法可为多种自身免疫性患者提供实质的治疗益处。

综上所述，本领域迫切需要提供一种可以用于调节TLR7和/或TLR8活性的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种可以用于调节TLR7和/或TLR8活性的化合物。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其可药用的盐：

所述的R¹选自下组：

R²、R³、R⁴和R⁵选自下组：H、卤素、CF₃、CN、C₁-₆烷基或C₁-₆烷氧基；

R⁶选自下组：H、C₁-₆烷基、卤代C_1-6烷基、C₁-₆烷氧基或C₃-₇环烷基；

L选自下组：键、-C(=O)-或C_1-3亚烷基；

R⁷选自下组：H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基或C_3-7环烷基；