[发明专利]氟[18F]沙芬酰胺的高效制备方法及PET显像剂应用

说明书

本发明公开了一种氟[18F]沙芬酰胺的高效制备方法及PET显像剂应用，其方法是首先设计制得氟[18F]沙芬酰胺的前体，再通过亲核取代反应对所述前体中的芳香环实现直接的放射性氟代标记，得到氟[18F]沙芬酰胺；所述前体为Mel‑SF、SPIAd‑SF、SPI5‑SF、Me₃Sn‑SF、或Bpin‑SF；制得的氟[18F]沙芬酰胺可以作为PET显像剂用于可分泌单胺氧化酶B的细胞系的显像，也可用于活体动物显像，其能够穿透血脑屏障并实现脑区成像，能够在体内与多靶点可逆结合，此外还可用于动物离体组织成像，在医学早期诊断、辅助治疗、发病机制机理研究等医学领域具有潜在应用前景。

技术领域

本发明涉及放射性药物研制，属于核医学技术领域，具体涉及一种氟[18F]沙芬酰胺的高效制备方法，及其作为一种具有靶向单胺氧化酶B能力的PET探针的应用，其在医学早期诊断、辅助治疗、发病机制机理研究等医学领域具有潜在应用前景。

背景技术

沙芬酰胺是一种目前被批准作为帕金森治疗的辅助药物，能够通过抑制单胺氧化酶B(单胺氧化酶B)活性的方式来降低体内左旋多巴以及外源注入的左旋多巴的降解，从而维持体内左旋多巴在较高水准，达到治疗帕金森疾病的作用。然而，随着研究进行，沙芬酰胺还体现出钾钠离子通道抑制、谷氨酸受体分泌抑制等作用。这些作用使得沙芬酰胺在帕金森疾病以外的其他神经系统疾病也有良好的治疗效果或展现出治疗潜能，如抑郁、阿兹海默、帕廷顿舞蹈症、缺血性脑梗等。遗憾的是，沙芬酰胺在治疗帕金森症的应用研究从首例临床实验走向被批准上市广泛应用经历了十多年，限制这一进展的主要原因在于，目前对于沙芬酰胺的研究手段主要集中于解剖学等离体手段或是创伤性在体实验，这些实验周期长、消耗大且难以获知沙芬酰胺在体内的真实代谢、分布、作用等情况。这导致即使沙芬酰胺展现出了更广的应用前景和更大的应用潜力，短期内难以被其他疾病领域认可应用。因此，如何对沙芬酰胺进行无创、实时的活体研究，进而快速获取其治疗疗效、探究不同疾病中的机制机理、缩减研究周期等十分重要。

正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography，PET)是目前惟一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术，现已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。PET成像技术灵敏度高，特异性高，穿透性强，而且其可以全身显像，一次性全身显像检查便可获得全身各个区域的图像。PET是一种反映分子代谢的显像，当疾病早期处于分子水平变化阶段，病变区的形态结构尚未呈现异常，MRI、CT检查还不能明确诊断时，PET检查即可发现病灶所在，并可获得三维影像，还能进行定量分析，实现早期诊断，这是目前其它影像检查所无法比拟的。

PET探针也称为PET显影剂，是指引入体内后能进行脏器、组织或分子显像的放射性药物。放射性药物引入体内后，能浓聚于靶器官或组织中，通过显像仪器对其发射的射线进行探测，从而获得药物在体内的分布图像，用以诊断多种疾病。PET探针中主要用于临床研究的葡萄糖类，如18-氟-脱氧葡萄糖([¹⁸F]FDG)为最常见的PET显像剂，在肿瘤诊断和治疗中得到了深入的研究。

为此，使用18F核素标记的沙芬酰胺(氟[18F]沙芬酰胺)将可以作为PET显像剂为沙芬酰胺研究提供一种无创、快速、灵敏、实时的活体研究手段。由于PET显像剂使用的放射性核素半衰期较短(18F核素半衰期109.8分钟)，为了满足实验需求一般要求PET显像剂的放射性合成产率可以达到10％以上，一方面提供充足的放射性剂量，另一方面提供足够高的放射性浓度，如此可以延长PET显像剂的使用时间范围以及可安排的实验数量。

采用对芳香环直接进行放射性亲核取代的放射性标记策略，本发明确定了五条关于¹⁸F标记沙芬酰胺的高效合成路线，均可达到10％以上的放射性合成产率。并通过细胞层面、活体动物层面、解剖学层面的生物学实验探究了其对于单胺氧化酶B的高亲和能力、在活体动物的全身特别是脑区的分布情况、探针的摄取动力学等，指明了该探针在神经系统疾病，如阿兹海默症、帕廷顿舞蹈症、抑郁症、缺血性脑梗等疾病的应用潜力。

发明内容