[发明专利]TRPA1激动剂在制备防治造影剂肾病药物中的应用

说明书

本发明提供TRPA1激动剂在制备防治造影剂肾病药物中的应用。通过TRPA1特异性激动剂异硫氰酸烯丙酯AITC的干预，TRPA1的药理性激动剂可通过降低肾脏ROS水平、增加抗氧化能力、减少肾小管上皮细胞病理性损伤及凋亡等方式显著降低造影剂导致的肾脏病理损害和肾功能损伤，探讨了TRPA1激动剂在造影剂肾病中的作用及其潜在机制，为造影剂肾病的有效防治提供了实验依据。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，尤其涉及TRPA1激动剂在制备防治造影剂肾病药物中的应用。

背景技术

造影剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)是指在使用含碘造影剂后短时间内出现的急性肾功能损伤，冠脉介入手术不断进步和影像学硬件设施的快速升级，造成含碘造影剂使用需求不断增加，CIN的发病率随之上升。CIN的诊断标准尚不完全统一，根据KDIGO的最新推荐，排除其他病因干扰，造影剂使用后48h内肌酐水平比基线值升高超过0.3mg/dL(26.5μmol/L)，或在7天内至少升高1.5倍基线值，则可诊断为CIN。且推荐CIN以预防为主，包括减少造影剂剂量、减少肾脏毒性药物的使用、术前术后水化以及使用更加安全的造影剂等。目前没有任何一种药物得到循证医学的推荐用于预防治疗CIN，缺乏特异性的预防治疗手段。因此，寻求一种安全有效的方法来预防或逆转造影剂导致的肾损伤是非常必要的。

CIN的机制涉及造影剂的直接毒性作用、肾脏灌注改变、氧化应激、细胞凋亡、炎症反应等，其中氧化应激似乎起到了主导性作用。特异性抗氧化剂药物对CIN的肾功能有保护作用，间接证明了CIN的发病与氧化应激密切相关。当造影剂随血液进入肾脏后，其高粘滞性可使肾血管和肾小管内液体的粘度增加，血流速度减慢，降低肾脏血流灌注和原尿的生成，对肾小管上皮细胞和血管内皮细胞产生直接的毒性作用，坏死小管上皮细胞从基底膜脱落至肾小管管腔，导致压力升高，管腔梗阻，肾小球滤过率降低。

研究发现，早期肾脏对于造影剂的反应是快速、短暂的血管扩张，随着内皮细胞功能障碍，扩血管物质生成减少、缩血管物质增加，可出现持续的血管收缩，最终导致肾脏缺血。同时造影剂的高渗透性还可引起渗透性利尿，进一步加重肾脏负担，增加组织耗氧量，导致肾脏缺血和缺氧加重。过量产生的活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)可抑制一氧化氮合酶(nitric oxide synthetase，NOS)和前列环素合酶的功能，导致一氧化氮(nitric oxide，NO)和前列腺素(prostaglandin，PG)生成减少。因此氧化应激被认为在CIN发病机制中发挥了重要作用。在以HK-2细胞和MDCK细胞为实验对象的研究中，给予特异性的药物干预，可降低ROS的产生，减少细胞凋亡。在给予抗氧化剂干预后，可以提高HK-2细胞的活力。有研究发现维生素E、L-肉碱、HSA-Trx、n-乙酰半胱氨酸等抗氧化剂在大鼠CIN模型中具有一定的保护作用。

瞬时受体电位通道A1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)是一种非选择性阳离子通道蛋白。TRPA1拥有6个跨膜螺旋结构(trans-membrane domain，TM)，TM5和TM6亲水区域之间形成一个孔环区域，这两个跨膜结构域收敛并形成通道的中心腔，其-NH₂末端和-COOH末端均位于细胞内侧，在-NH₂末端有多个锚蛋白重复序列，是最有特征性的结构。

发明内容

本申请为了解决上述技术问题提供TRPA1激动剂在制备防治造影剂肾病药物中的应用，利用本发明人另一篇相关专利申请文件中构建的造影剂肾病小鼠模型，通过使用TRPA1的激动剂异硫氰酸烯丙酯(Allyl isothiocyanate，以下简称AITC)和抑制剂HC030031，观察TRPA1激动剂在造影剂肾病中的作用，并初步探究其在造影剂肾损中作用的潜在机制。

本申请通过下述技术方案实现：

TRPA1激动剂在制备防治造影剂肾病药物中的应用。