[发明专利]一种手性或消旋的嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于手性化合物合成技术领域，特别涉及一种手性或消旋的嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物及其制备方法和应用。本发明的手性或消旋的嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物或其药学上可接受的盐，结构式如式(I)所示，本发明还提供上述嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物的制备方法，具体为以嘧啶类烯丙基化合物中间体为原料，以铱化合物与亚膦酰胺配体作用生成的铱配合物作为催化剂，在碱的作用下，反应得到。本发明的手性或消旋的嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物或其药学上可接受的盐对GR、cofilin‑1和NF‑κB蛋白具有较好的抑制作用，且可逆转抑郁状态下皮质酮导致的PC12细胞的凋亡，可应用于制备预防或治疗抑郁症的药物或其先导化合物中。

技术领域

本发明属于手性化合物合成技术领域，特别涉及一种手性或消旋的嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

苯并二氮杂环庚酮类骨架是药物分子中重要的结构单元，其衍生物通常具有广泛的药理活性，以此为关键母核针对不同的病理特征开发了一系列有前景的候选药物小分子。作为结构类似物，嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物因其潜在的药理学活性受到合成化学家们的广泛关注，其制备方法研究在新药研发中占据着极其重要的地位。1969年，Santilli课题组首次制备了嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物，初步的活性筛选实验表明，其具有一定程度的镇静活性同时也表现出抗痉挛作用[Kim,D.H.；Santilli,A.A.J.Med.Chem.1969,12,1121–1122.]。随后科学研究者合成了多种不同结构的嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物，并发现具有不同的生物活性。如，2005年Seto课题组提供的化合物，对神经激肽受体NK1有较强的抑制作用(K_B＝0.480nM)，可增加天竺鼠的有效膀胱容量，在治疗尿失禁方面表现出良好的前景[Seto,S.；Tanioka,A.；Ikeda,M.；Izawa,S.Bioorg.Med.Chem.2005,13,5717–5732.]。2008年，Schulz课题组研究报道了一类嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物可有效抑制PDK1激酶，其中一些化合物对PDK1激酶的抑制作用尤为突出，IC₅₀值可达皮摩尔级别[Schulz,M.；Burgdorf,L.T.；Finsinger,D.；Blaukat,A.；Greiner,H.；Esdar,C.；Kreysch,H.-G.；Henzler,T.PCT Int.Appl.2008,US20080318934A1,20081225.]。2012年，丁克课题组设计、合成了一系列嘧啶并二氮杂环庚酮类衍生物，发现此类化合物对EGFR蛋白及其临床相关突变体具有很好的体外抑制作用，其中一些化合物对EGFR^L858R/T790M的抑制活性达纳摩尔级别(IC₅₀＝14nM)；同时，此类化合物也能抑制非小细胞肺癌细胞H1975和HCC827的增值[Xu,S.；Zhang,L.,Chang,S.；Luo,J；Lu,X.；Tu,Z.；Liu,Y.；Zhang,Z.；Xu,Y.；Rena,X.；Ding,K.Med.Chem.Commun.2012,3,1155–1159.]。Cuevas-Cordobes和Almansa-Rosales等于2017年设计、合成的嘧啶并二氮杂环庚酮类化合物与电压门控钙离子通道(VGCC)亚结构α2δ有很强的亲和力，特别是对α2δ-1表现很强的抑制作用；此外，这类化合物也能有效抑制去氧肾上腺素转运体(NET)；双重抑制作用使此类化合物在治疗脑损伤及其相关疾病方面具有很好的应用前景[Cuevas-Cordobes,F.；Almansa-Rosales,C.PCT Int.Appl.2017,WO2017191304 A1,20171109.]。

抑郁症是现代医学面临的顽症，目前还缺少有效的治疗手段和药物。抑郁症诱发神经系统功能障碍，使得调节情绪的神经回路功能和结构连接中断。糖皮质激素(GCs)及其受体(GR)是响应调节情绪重要的信号分子。慢性应激和HPA失调促进了神经炎症发生，导致促炎性细胞因子和趋化因子，如NF-κB升高。抑郁症引起的炎症和HPA轴功能障碍进一步诱导神经突触可塑性。神经可塑性发生的过程由调节蛋白控制，cofilin-1是关键调节剂之一，因此，GR、NF-κB和cofilin-1被认为是抑郁症治疗的关键靶标。