[发明专利]一种RIP2激酶抑制剂中间体及其合成方法

说明书

本发明涉及一种RIP2激酶抑制剂中间体及其合成方法，RIP2激酶抑制剂中间体为3‑溴‑5‑氯吡唑[1,5‑a]嘧啶‑6‑醇，以3‑氨基‑4‑溴吡唑为起始原料，经环合、氯代、脱甲基三步反应制备得到。本发明提供的合成方法操作简便，成本低廉，原料易得，具有较高的收率，降低了生产成本，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种RIP2激酶抑制剂的中间体及其合成方法。

背景技术

受体相互作用蛋白激酶2(RIP2)属于RIP家族成员，在多种组织中均有分布。RIP2可与够种蛋白相互作用，参与多个受体的信号转导，发挥生理功能，被认为是固有免疫、适应性免疫、凋亡信号途径的重要衔接分子，在炎症、肿瘤、自身免疫病等多种疾病中发挥着重要作用。

基于对RIP2激酶的重要生物作用机制，专利WO2016/042087公开了一系列大环吡唑并嘧啶化合物，其对RIP2激酶具有纳摩尔级抑制活性。另一项专利US 2021/0163499公布了一系列具有吡唑并嘧啶结构的RIP2激酶抑制剂。3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇作为包括以上专利在内的多种RIP2激酶抑制剂的重要中间体，目前尚无文献报道其合成方法。

发明内容

本发明提供一种RIP2激酶抑制剂的中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的制备方法，以3-氨基-4-溴吡唑为起始原料，经环合、氯代、脱甲基三步反应制备得到，本发明提供的合成方法操作简便，成本低廉，原料易得，具有较高的收率，降低了生产成本，适合工业化规模生产。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种RIP2激酶抑制剂中间体的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，将式I所示结构化合物溶于一定量有机溶剂中，加入甲氧基丙二酸二甲酯和碱，于一定温度下反应，待反应完成后加水稀释，调pH至酸性，过滤，得到棕色固体，即为式II所示结构化合物；

步骤二，将式II所示结构化合物溶于有机溶剂或无溶剂条件与卤素供体在一定条件下反应，反应完全后，反应液滴加到冰水中，得到棕色固体，即为式III所示结构化合物；

步骤三，将式III所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入脱甲基试剂，反应完成后，旋蒸干反应液，加水稀释调pH至碱性，有机溶剂洗涤，水相调pH至酸性，得到淡黄色固体，即得到式IV所示结构化合物，为RIP2激酶抑制剂中间体3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇；

其中，3-溴-5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶-6-醇的合成路线为：

在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂包括二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种或者两种以上的混合。

优选的，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种。

在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂使用量为式I所示结构化合物的质量的3～10倍体积。

优选的，在步骤一中，用于溶解式I所示结构化合物的有机溶剂使用量为式I所示结构化合物的质量的5～10倍体积。

在本发明的一些具体实施方式中，在步骤一中，甲氧基丙二酸二甲酯的使用量为式I所示结构化合物的1～4当量。

优选的，在步骤一中，甲氧基丙二酸二甲酯的使用量为式I所示结构化合物的1～3当量。