[发明专利]MUC1-PDL1-IgG1 Fc肿瘤疫苗及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种MUC1‑PDL1‑IgG1Fc肿瘤疫苗及其制备方法和应用，所述肿瘤疫苗的MUC1‑PDL1‑IgG1Fc重组蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。本发明肿瘤疫苗，利用DC细胞能吞噬、加工和呈递癌症抗原给T细胞和其他免疫细胞的功能，启动一种强大的癌症特异性免疫反应，从而克服了单个检查点抑制剂治疗无效的缺点，提高了抗肿瘤免疫效力，实现更强的抗肿瘤免疫激活，为其他高度表达MUC1或PD‑L1的肿瘤等实体瘤免疫治疗提供了一种新的有效策略，具有良好的安全性和可观的前景，同时也促进以MUC1为靶点的药物开发，这些无疑为癌症的治疗带来了新的希望。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，本发明涉及一种MUC1-PDL1-IgG1 Fc重组蛋白、由所述MUC1-PDL1-IgG1 Fc重组蛋白制备而得的肿瘤疫苗及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤在世界范围内具有较高的发病率和死亡率，对人类健康构成了相当大的威胁。恶性肿瘤的传统治疗手段有手术、放疗、化疗和靶向治疗，这几种治疗方法各有利弊。手术不能总是完全去除肿瘤细胞，近期研究表明，术后伤口愈合反应可能导致转移性肿瘤的生长。放化疗容易引起肿瘤细胞耐受和复发，导致预后不良。而靶向治疗有特异性的优势。早期在多种肿瘤类型的临床试验表明，单分子靶向治疗比其他治疗有更高的反应率和生存率。

治疗性肿瘤疫苗也是靶向治疗的一种，其原理与一般的预防疫苗不同，肿瘤疫苗是给恶性肿瘤患者接种，并辅以适当的佐剂，以激活患者的自身免疫反应并杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞的突变改变了蛋白质的氨基酸序列，然后这些蛋白质被翻译并加工成短肽，称为肿瘤新抗原。作为非自身抗原，新抗原被DC细胞吞噬、加工和呈递，激活T细胞和其他免疫细胞，随后触发机体的特异性抗肿瘤免疫反应，因此肿瘤疫苗一直是开发治疗性癌症疫苗的焦点。

肿瘤疫苗的使用已经得到广泛研究，其制备的方法包括分离或在体外生成和扩增自体DCs，然后在体外操作并再输注到患者体内。目前肿瘤疫苗仅有一种被FDA批准，即SiPuleucel-T(Provenge；Dendreon)，该疫苗是由负载着前列腺酸性磷酸酶(PAP)和GM-CSF组成的重组融合蛋白抗原的自体血液APCs组成的，用于治疗无症状或无症状的去势抵抗性前列腺癌，能延长患者生存期。

肿瘤抗原的来源、类型和种类在肿瘤疫苗的抗肿瘤免疫效力中起了关键的作用。如SiPuleucel-T使用的前列腺酸性磷酸酶(PAP)，PAP在前列腺癌中表达具有特异性和局限性，因此被认为是开发前列腺癌治疗性疫苗的候选分子。随着肿瘤免疫治疗的发展，越来越多的靶点被引入肿瘤治疗技术中，包括黏蛋白(MUC1)、乳腺癌的表皮生长因子受体2(HER2)、间皮素(MSLN)和表皮生长因子受体III型突变体(EGFRvIII)等，这些靶点的发现及引入实验为免疫细胞疗法的发展及实体瘤的治疗奠定了基础。