[发明专利]一种稳定的黄体酮缓释凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种稳定粒径的黄体酮缓释凝胶及其制备方法，本发明的黄体酮缓释凝胶，具有实现72h缓慢释放的乳滴‑晶体平衡体的药物储库，药物储库中黄体酮溶液浓度≥100mg/mL，乳滴粒径D₉₀≤10μm，不溶解结晶体的粒径D₉₀≤40μm。制备时，一部分原料药黄体酮溶于油相，另外一部分黄体酮使用丙二醇润湿后，分散于水相基质中，将油相与水相混合后，调节pH值，得到粒径均一，含量均匀的黄体酮缓释凝胶；增加梯度降温程序得到的黄体酮缓释凝胶粒径更均匀更稳定。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的黄体酮缓释凝胶及其制备方法。

背景技术

黄体酮是调节女性生殖系统的重要成分，主要作用于子宫、卵巢及其乳房和中枢神经系统(CNS)，女性在月经周期和妊娠期间的黄体期，体内的黄体酮血液浓度很高。在非怀孕期和妊娠早期，黄体酮产生于黄体，在妊娠后期产生于胎盘中。内源性黄体酮可使子宫内膜从增生期转化为分泌期，维持正常的生理变化。

黄体酮阴道缓释凝胶由Columbia和Pfizer开发，Actavis和Merck Serono上市销售，临床主要用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。该制剂为缓释系统，黄体酮部分溶于水相和油相，大多数黄体酮分散在凝胶体系中，从而形成延长药物释放的储库，当水相的药物被吸收后，储存在油相中以及混悬的凝胶中的黄体酮不断因浓度差释放溶解在水相中，达到持续释放的目的。

原研专利CN1147301C(WO99/20282)中公开了凝胶制备工艺为首先制备聚合物凝胶，然后将原料药加入至凝胶中分散均匀，最后将凝胶相加入至油相混合均匀。由于原料药微粉化后堆密度增加，聚合物凝胶相黏度比较大，此步混合可实现性比较差，会出现原料药聚集成块无法分散的结果。

专利CN202110717741.1中公开了另一种凝胶制备工艺为包括将原料药黄体酮与聚合物先行制得预混物，然后加入到水相中得到水凝胶相，再加入适量氢氧化钠溶液，调节pH值至2.5-3.5。但是此工艺的黄体酮凝胶在降温及存储过程中出现聚集及融合。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的黄体酮缓释凝胶及其制备方法，用于解决黄体酮阴道凝胶剂的药物储库粒径稳定性差、常规制备工艺中乳滴粒径不均匀、存储过程粒径融合聚集等问题。

本发明技术方案提供一种稳定的黄体酮缓释凝胶，包括油相原料和水相原料，所述油相原料包括如下质量百分比的各组分：0.5～1.0％的黄体酮1、4.2％的轻质液状石蜡、1.0％的氢化棕榈油甘油酯；所述水相原料包括如下质量百分比的各组分：7.0～7.5％的黄体酮2、12.9％的甘油、2.0％的卡波姆974p、1.0％的聚卡波非、0.08％的山梨酸、0.82％的氢氧化钠、70.0％的纯化水。

在一个优选地实施例中，所述黄体酮1和所述黄体酮2的质量百分比之和为8.0％。

一种稳定的黄体酮缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：

S1，水相凝胶制备：按比例将山梨酸和甘油加入至纯化水中，煮沸溶解后，降温至50-55℃，加入聚合物卡波姆、聚卡波非，恒温搅拌至均一的水相凝胶；

S2，油相制备：将轻质液状石蜡、氢化棕榈油甘油酯加热50-55℃熔融后，加入黄体酮1，搅拌溶解；

S3，黄体酮阴道凝胶剂制备：将水相凝胶加热至与油相相同温度，将黄体酮2、水相凝胶制备和油相制备混合均质，加入氢氧化钠调节pH值至2.5-3.5；

S4，梯度降温、存储：将混合均匀的凝胶持续搅拌均质并梯度降温，以0.5-1℃/min的速率冷却至室温25℃，并在20～30℃的温度条件下存储。

在一个优选地实施例中，S3中混合均质的工艺参数包括混合转速35～40rpm，均质转速1500～3000rpm，时间30～60min。