[发明专利]一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的方法

说明书

本发明公开了一种新的合成6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法；是以3‑甲基2‑丁烯酸乙酯为起始原料，与氰乙酸乙酯经过迈克尔加成、卤代、环合、脱酯、水解、关环得到卡龙酸酐、卡龙酸酐再经过氨解、还原后得到6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己烷I；本发明的优点：工艺过程简单，无危险工艺，原料廉价易得，相对于传统上以菊酸乙酯为起始原料的工艺更加绿色，生产能耗和成本较低，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法。

背景技术

由于新冠病毒全球蔓延，已经成为世界流行性疾病，给全球公共卫生防御和医疗系统带来了严峻挑战。2021年辉瑞公司公布了其口服抗新冠病毒药Paxlovid的最新临床试验结果。美国食品和药物管理局于2021年12月22日批准使用辉瑞公司的Paxlovid药片紧急用于治疗12岁及以上的COVID-19患者的轻至中度疾病。辉瑞的临床数据显示，该药在预防重症高风险患者住院和死亡方面的有效性为90%。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷是合成Paxlovid的关键中间体，市场需求量大。目前6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷报道的工艺路线主要有两种方法：

中国专利CN102391228A报道，以菊酸乙酯为原料，经过氧化、水解、环合得到卡龙酸酐，再氨解、还原共五步反应得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷。此工艺路线原料生产厂家较少，并且需要使用高锰酸钾或臭氧进行氧化反应，易造成环境污染，工艺有安全隐患。

中国专利CN102952011B报道，以异戊烯醇为原料，经过酯化、加成、水解、氧化、环合得到卡龙酸酐，再氨解、还原共七步反应得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷。此工艺路线需要使用重氮乙酸乙酯，操作危险容易引起爆炸，同时工艺路线较长，生产成本较高，没有市场竞争力。

鉴于上述存在的问题，探索一条经济合理的工艺路线对其工业化生产具有重要意义。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的化学结构式如下：

。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，工艺过程简单，操作安全，原料廉价易得，相对于传统的卡龙酸酐工艺更加环保绿色，生产能耗和成本较低，适宜工业化生产。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，包括以下步骤：

步骤1：3-甲基-2-丁烯酸乙酯II和氰乙酸乙酯III加入乙醇中，再加入乙醇钠，控制温度，保温搅拌，制得化合物IV；

步骤2：将化合物IV加入溶剂A中，再加入卤代试剂，控制温度，保温搅拌，制得化合物V溶液；反应液过滤，滤液中加入碱继续反应，制得化合物VI；

步骤3：将化合物VI加入65%硫酸溶液中，控制温度，保温搅拌，制得化合物VII；

步骤4：将化合物VII加入甲苯中，再加入醋酐，控制温度，保温搅拌，制得化合物VIII溶液；蒸出溶剂后，再加入溶剂B，缓慢加入氨源，控制温度，保温搅拌，制得化合物IX；

步骤5：将化合物IX加入四氢呋喃中，再加入硼氢化钠，控制温度，滴加三氟化硼乙醚，

滴加结束控制温度，保温搅拌，制得化合物I。

所述合成方法的反应式如下：

。

进一步地，步骤1中，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯II与氰乙酸乙酯III与乙醇钠的摩尔比为1:1～1.2:0.5～1，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯II与乙醇的质量比为1:1～2。