[发明专利]一种肿瘤低氧靶向的EGFR抑制剂及其应用

说明书

本发明设计并合成了一种具有肿瘤低氧靶向作用的EGFR抑制剂，具有通式(I)结构。本发明提供的肿瘤低氧靶向的EGFR抑制剂对EGFR^L858R/T790M突变型激酶具有良好的抑制活性，并对H1975、HCC827细胞系具有良好的增殖抑制活性和低氧选择性，具有低氧和EGFR双重靶向作用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一类新型肿瘤低氧靶向的EGFR抑制剂，以及所述化合物作为EGFR抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肺癌是致死率最高的恶性肿瘤，约占全球癌症相关死亡人数的18％，包括小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC约占肺癌的80％-85％。表皮生长因子受体(Epidermal growth factorreceptor，EGFR)的高表达和突变是NSCLC最常见的驱动因素，在高达50％的亚洲NSCLC患者中被检测到。

EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，由细胞外受体结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域组成。它的胞外受体结合区与表皮生长因子配体结合后发生二聚化，激活胞质内的酪氨酸激酶结构域，发生磷酸化，从而激活其下游的3条主要信号通路，发挥调节细胞生长、增殖、分化、凋亡等作用。当EGFR发生异常表达，会影响下游信号通路，诱发转移性结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、NSCLC等多种肿瘤的发生。整个EGFR激酶结构域由外显子18-24位编码，突变主要集中在外显子18-21位，包括激活突变和耐药突变，激活突变主要包括21位外显子上的L858R突变和19位外显子缺失，耐药突变主要包括20位外显子的T790M突变和C797S突变。

当前以EGFR为靶点设计的小分子抑制剂已经有三代被广泛用于临床，逐渐成为NSCLC治疗的首选药物。第一代EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼等，在治疗EGFR激活突变的NSCLC患者中取得了显著效果，但是大部分患者在治疗9-14个月后产生继发性的T790M突变(EGFR^T790M)。第二代EGFR抑制剂包括达克替尼、阿法替尼等，虽然对T790M耐药突变体表现出一定的抑制效果，但是对野生型EGFR(EGFR^WT)选择性较差，存在剂量限制性毒性，使其临床应用受到限制。第三代EGFR抑制剂，如奥西替尼(AZD9291)、奥莫替尼等，为非可逆抑制剂，用于治疗EGFR^T790M阳性的NSCLC患者，并对EGFR^WT具有良好的选择性。

第三代EGFR抑制剂的非可逆作用主要是通过结构中的丙烯酰胺和激酶797位半胱氨酸(C797)的共价结合实现的，当发生C797S突变时，共价键形成能力丧失，导致了新的耐药问题。尽管以三代EGFR抑制剂为代表的的酪氨酸激酶抑制剂在癌症治疗领域取得了显著成功，但是临床经验表明仍然存在不可避免的毒副作用，如发生在胃肠道、皮肤等器官的不良反应。通过增强药物在肿瘤组织的特异性蓄积，提高靶向能力，可以减少或规避不良反应，增加这些药物的适用范围。

低氧是实体瘤微环境的特征之一，会导致肿瘤的放疗抗性，促进肿瘤细胞的转移和侵袭，与EGFR的高表达和耐药性也有一定的联系，成为癌症研究中的一个非常有吸引力的靶点。针对肿瘤低氧的特点，低氧还原活化型分子被开发用来治疗实体瘤，如硝基咪唑类分子。从还原活化机制来看，在低氧组织中，硝基咪唑在单电子还原酶作用下，经过单电子还原途径，先生成硝基阴离子自由基，之后经过羟胺中间体进一步被还原成活性自由基，与组织周围具有亲核性的蛋白质、氨基酸等成分发生共价结合，达到细胞毒性作用。而在正常的组织中，由于氧分供应正常，活性自由基不能存在，药物以低毒的原型存在，从而保证对正常组织的安全性。目前，硝基咪唑基团被广泛用于生物还原前药、诊断试剂及乏氧显像剂等的研究，在肿瘤治疗领域有巨大的应用潜力。

发明内容