[发明专利]一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用

说明书

一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用，属于医药技术领域，本发明涉及一种聚合物胶束系统，该系统包括疏水性和亲水性嵌段的共聚物和疏水性药物；其中，所述亲水嵌段为聚乙二醇，而疏水嵌段为聚酯和苯硼酸基团嵌段的共聚物；所述疏水性药物能够同苯硼酸基团通过化学键结合，并在病理部位的特殊环境下，化学键裂解，释放出药物。本发明的多嵌段共聚物能够通过与疏水性药物的可逆性共价结合，在提高胶束载药量的同时具备被动靶向功能，比普通药物聚合物胶束剂型有更大优势。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用。

背景技术

针对炎症环境中的高水平炎症因子和活性氧微环境(Reactive Oxygen Species，ROS)，现已发现和发展多种有效药物能够加以对抗，但大多数药物因水溶性不佳、体内稳定性低、靶向性差、药物毒性大，难以直接作用于人体。近年来，随纳米药物递送系统(NanoDrug Delivery System，nanoDDS)的发展，借助纳米复合物递送药物已取得重大进展，使得药物的作用方式多样化、作用时间延长化、作用位点明确化。

其中共聚物胶束能够有效克服疏水性药物在应用时所面临的诸多困难，增加疏水型药物的水溶性，且同其它药物递送载体而言，具有以下几个特点：(1)可修饰性强，通过合成具备各种功能的疏水或亲水端，或是在疏水端和亲水端加上各种功能基团，都可以为药物递送提供更好的解决方案；(2)制剂粒径更小，不易被网状内皮系统(Reticuloendothelial System，ROS)所吞噬，具备长循环的特性；(3)制备工艺简便，溶剂挥发法、冻干法、成膜复溶分散法、透析法均能制备；制剂条件简单，所需温度为25℃-60℃，有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈；制剂原理简洁，具备疏水端和亲水端便可在水中自组装成胶束。

但共聚物胶束仍面临几大难题：①合成高分子材料实际应用进程缓慢，合成类高分子材料毒理学研究不充分，难以在人体上得到实际运用②胶束的载药量不高，药物胶束仅通过疏水作用力包封药物，使药物聚集于相对庞大分子量的载体材料形成的疏水内核中，有效载药量较小③即便在亲水端外接靶头，因为体内的吞噬细胞、蛋白和酶环境，使得多肽型靶头未到靶标部位便已降解，主动靶向性也不高。苯硼酸在生理pH(7.4)下能同顺式-1,2-或-1,3-二醇形成共价的苯硼酸酯键，而在发生瓦博格效应的肿瘤和斑块区域，因pH降低为(6.5-6.8)，苯硼酸酯键能在此环境下水解。基于这一特性，使得苯硼酸成为研究pH敏感型药物递送载体的关键基团。本发明旨在通过在聚乙二醇-聚酯类共聚物(或其衍生物)的疏水端与单个，双个或多个苯硼酸基团(PBA)连接，在通过与药物形成单个，双个或多个pH敏感型硼酸酯键以提高仅靠疏水作用的共聚物胶束的载药量的同时，使共聚物胶束具备pH敏感性，在达靶向目的同时，评估苯硼酸基团数量与含苯硼酸基团嵌段的共聚物胶束的载药量之间的关系程度。

本发明人经过研究证明将聚乙二醇-聚酯类共聚物(或其衍生物)与苯硼酸基团连接，形成的具有pH敏感型共聚物，通过包载具备1，2或1，3-顺式二醇结构的疏水药物，制备的共聚物胶束系统，具有显著地提高共聚物胶束载药量的功能，并发现和确证了苯硼酸基团的数量与含苯硼酸基团嵌段的共聚物胶束的载药量之间的数量关系。上述具备提高载药量功能的聚乙二醇-聚酯-苯硼酸基团类胶束给药系统及数量关系尚未见任何报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种pH敏感型载药共聚物胶束及其制备方法和应用，该pH敏感型载药共聚物胶束具有明显的pH敏感性和提高普通共聚物胶束载药量的功能。