[发明专利]一种3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种3‑(甲基氨基)‑1‑芳香基丙酮的制备方法，涉及化工合成技术领域。本发明使用芳香基丙酮作为起始原料，通过与N,N‑二甲基酰胺类化合物的氧化偶联脱羧反应，得到N‑甲基‑N‑(3‑氧代‑3‑芳香基丙基)酰胺类化合物，再经过简单易操作的方法脱除酰基，最后得到3‑(甲基氨基)‑1‑芳香基丙酮。本发明通过两步反应合成目标产物3‑(甲基氨基)‑1‑芳香基丙酮，其工艺简单、原料廉价、操作简便、反应条件温和，避免了昂贵催化剂的使用，环境友好，且得到的产物收率和纯度高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化工合成技术领域，具体涉及一种3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮的制备方法。

背景技术

3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮是一类重要的化合物，可以作为盐酸托莫西汀和盐酸度洛西汀等药物的关键中间体。

盐酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride)，化学名为(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基-1-丙胺盐酸盐，结构式如式I所示，由美国Lilly制药公司研发并于2002年11月获得美国FDA批准，且在2003年1月在美国上市。它用于治疗儿童和青少年(6～18岁)的注意缺陷/多动障碍(ADHD)。

盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride/Cymbaha)是美国Lilly公司开发的一个5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，为第三代抗抑郁药物，结构式如式II所示，适用于重度抑郁的治疗，以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛，对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。它具有化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其他神经系统亲和力低等特点。

3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮的结构通式如式III所示，其中苯乙酮对应衍生的3-(甲氨基)-1-苯丙烷-1-酮可以用于制备盐酸托莫西汀关键中间体；2-乙酰基噻吩对应衍生的3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙酮可以用于制备盐酸度洛西汀关键中间体。

美国Lilly公司在美国专利US5362886A中报道了乙酰基芳香化合物(2-乙酰噻吩)与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛在异丙醇中进行Mannich反应得到3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮的方法，反应过程如式(1)所示。虽然该合成方法已经比较成熟，但是上述方法中所需的多聚甲醛和二甲胺盐酸盐的用量较大，且无法回收利用，此外需要用氯甲酸酯脱掉一个N-甲基，使用氯甲酸酯成本较高，反应后处理也比较繁琐。

中国专利CN1742003A报道了乙酰基芳香化合物(2-乙酰噻吩)与甲胺盐酸盐、多聚甲醛在异丙醇中进行Mannich反应得到3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮的方法，反应过程如式(2)所示。由于甲胺属于伯胺，经过Mannich反应，单取代产物化合物I(3-(甲基氨基)-1-芳香基丙酮)较少，不可避免地产生二取代化合物(化合物II)，该化合物或者是变成废弃物，或者是在过量的甲胺盐酸盐、气态甲胺或液态甲胺的处理下转化成化合物I。可见该方法成本较高，反应后处理也比较繁琐。

另外有报道(El-Khagawa,AhmedΜ.；El-Zohry,MaherF.；Ismail,Mohamed T.；PREEDF；Phosphorus Sulfur；EN；33；1987；25-32.(2)Chirality,2000,12(1):26-29；CA:2513542)使用芳香基化合物和3-氯丙酰氯通过经典的Friedel-Crafts酰化反应生成3-氯-1-(2-芳香基)-丙酮，再与甲胺水溶液生成3-甲胺基-1-(2-芳香基)-1-丙酮，其反应过程如式(3)所示。但是傅克反应收率太低，后处理也较复杂。3-氯-1-(2-芳香基)-丙酮与甲胺反应，也容易生成二取代产物。