[发明专利]一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有通式(I)的硫代酰胺衍生物，其结构式为：本发明还提供了上述衍生物的制备方法。本发明还提供了上述硫代酰胺衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明的硫代酰胺衍生物为具有高活性抗肿瘤的新化合物，该类化合物单用或与其他药物联合用药可用于抗肿瘤治疗。与具有类似结构的非硫代酰胺化合物相比，本发明的硫代酰胺衍生物具有硫化氢供体的特点，其不仅有效抑制了体内芳基乙酰胺脱乙酰酶和胆碱酯酶对酰胺结构的水解作用，克服了抗肿瘤药物容易耐药的特性，而且作为独特的硫化氢供体，可以降低化合物的毒性、具有更好的MEK激酶活性和更强的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于药物化学药物领域，涉及一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用。

技术背景

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的表达上调通常是致癌转化和癌症发展的标志。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可以从细胞外感受器向细胞内感受器传递信号。Raf－MEK－ERK通路是其中最明确的通路之一，该通路的激活在癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用，已成为抗癌药物研究的重要通路。

目前已确定的Raf有3个亚型：A-Raf，B-Raf和C-Raf。这3个Raf家族成员可磷酸化MAPK/ERK激酶(MEK)，其中B-Raf可能是黑色素瘤最危险的催化剂。MEK1/2双特异性蛋白激酶是唯一已知的B-Raf酶作用物。MEK突变在癌症中少见，但MEK的活动显现了B-Raf信号突变的危险。

在细胞中，多种细胞信号分子与酪氨酸受体结合，控制着细胞中原癌基因产物RAS的激活，随后根据级联信号方式磷酸化Raf、激活MEK(MEK1和MEK2)及其唯一底物ERK(ERK1和ERK2)，通过ERK作用于下游的不同底物调节细胞增殖、侵袭、血管生成及凋亡抵抗等一系列关键的细胞活动。人类约三分之一的癌症与RAS突变密切相关。

大多数恶性黑色素瘤、乳头状甲状腺癌中都存在B-Raf突变，这种突变90％以上是B-Raf基因1796位的胸苷酸被腺苷酸替代(T1796A)，引起B-Raf蛋白第600位的缬氨酸突变为谷氨酸(V600E)，突变后的B-Raf可以直接激活MEK。MEK抑制剂对于B-raf突变导致的恶性肿瘤有显著疗效，尤其是在B-Raf突变(V600E)的肿瘤细胞株中，MEK通路的负反馈机制不存在，使得此类瘤株对MEK抑制剂的敏感性大大增加。

目前，虽然对于MEK抑制剂的基础研究得到了较大进展，但临床疗效不足和耐药现象等限制了其进一步发展。在使用MEK抑制剂治疗癌症时总是不可避免地出现耐药。MEK抑制剂的耐药分为先天性耐药和获得性耐药两种。先天性耐药指患者对MEK抑制剂完全无效。而大部分患者在初期接受MEK抑制剂治疗时产生良好的效果，但很快由于药物疗效减退而导致疾病复发的情况为获得性耐药。获得性耐药严重影响了MEK抑制剂的疗效。在临床前研究中，使用mTOR、PI3K、AKT和Raf等抑制剂进行联合用药，使用ERK/MAPK级联通路与PI3K/AKT通路双通路抑制剂的方法被证明是有效的，并且这种方法正在用于临床治疗中。除此之外，MEK抑制剂在抑制ERK/MAPK通路的同时，可导致双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(Dyrk1B)等大量其他激酶的表达水平上调，研发此类激酶的抑制剂也是解决MEK抑制剂耐药的可行方案之一。

曲美替尼(Trametinib)是由美国葛兰素史克(GSK)研发的一种治疗黑色素瘤新药，属MEK抑制剂，2013年获美国FDA批准上市，商品名：MEKINIST。MEKINIST作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。2014年美国FDA批准曲美替尼和BRAF抑制剂达拉菲尼联合治疗BRAFV600E或V600K突变的不可手术或转移性黑色素瘤。2017年FDA又批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者，有效率超过60％。

曲美替尼(Trametinib)结构式: