[发明专利]一种西咯多辛关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

其中：所述化合物4-1、三苯基膦、邻苯二甲酰亚胺及活化试剂摩尔比为1：1.2-1.5：1.2-1.5：1.2-1.5，活化试剂选自DIAD或DEAD；化合物4-2、对甲苯磺酰氯、邻苯二甲酰亚胺钾盐与碳酸钾摩尔比为1：1.0-1.2：1.2-1.5：5.0-6.0。

2.根据权利要求1所述西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步：吲哚啉与三氯化硼/甲苯溶液回流反应，接着降温至50-60℃，加入三氯乙腈反应过夜，甲醇淬灭，过滤得到中间体，随后将中间体溶于二氯甲烷中，加入甲醇钠/甲醇溶液解离，结晶得到7-氰基吲哚啉；

第二步：7-氰基吲哚啉溶于有机溶剂中，分批加入NBS反应得到5-溴-7-氰基吲哚啉，接着与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃和无机碱在乙腈溶剂中反应，重结晶得到5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)；

第三步：5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)与四氢呋喃混合，降温后滴加正丁基锂溶液，随后滴加(S/R)-环氧丙烷和三氟化硼-乙醚溶液，得到化合物4-1和4-2，随后化合物4-1与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应或化合物4-2与对甲苯磺酰氯反应，再与邻苯二甲酰亚胺钾盐取代得到5-R-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7-氰基-吲哚啉；

第四步：1eq 5-R-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7-氰基-吲哚啉与40eq水合肼和四氢呋喃混合后升温70℃回流反应，得到5-((R)-2-氨基丙基)-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)-7-氰基)吲哚啉，接着与3eq对甲苯磺酸在甲醇中反应得到化合物7；化合物7溶于四氢呋喃，0℃加入2.3eq碳酸钠水溶液，加入1.2eq Boc₂O反应得到化合物8，随后与1.1eq苯甲酰氯和二氯甲烷混合，-20℃下滴加2.1eq三乙胺，反应得到化合物9，随后0℃在乙酸乙酯/氯化氢中脱保护得到5-[2(R)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-吲哚啉；

第五步：5-[2(R)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-吲哚啉、L-酒石酸和甲醇混合，升温回流成盐，降至室温过滤，得到5-[2(R)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-吲哚啉酒石酸盐。

3.根据权利要求2所述西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，吲哚啉、三氯化硼与三氯乙腈摩尔比为1：1-1.12：1.2-1.5。

4.根据权利要求2所述西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，7-氰基吲哚啉、NBS与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃摩尔比为1：1-1.05：1-1.1，重结晶溶剂选自乙酸乙酯和石油醚组合。

5.根据权利要求2所述西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：第三步中，5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)、正丁基锂、(S/R)-环氧丙烷与三氟化硼乙醚摩尔比为1：1.0-1.2：1.2-1.5：1.2-1.5。

6.根据权利要求2所述西咯多辛关键中间体的制备方法，其特征在于：第五步中，化合物10与L-酒石酸摩尔比为1：1。