[发明专利]4-甲基-5,6-二氢吡喃-2酮在制备NLRP3炎症小体活性抑制剂中的应用

说明书

本发明提供了4‑甲基‑5,6‑二氢吡喃‑2酮(C8)在制备NLRP3炎症小体活性抑制剂中的应用，属于NLRP3炎症小体活性抑制剂技术领域。C8给药后可以显著降低BDL引起的Nlrp3、Asc和Il‑1b等mRNA水平的升高，并显著抑制肝组织中NLRP3、IL‑1β和ASC的蛋白表达水平。C8在BDL大鼠和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠体内表现出良好的降低炎症作用，降低血清转氨酶水平，抑制NLRP3炎症小体的激活，并且体内吸收迅速，毒性很低；在体外，C8处理可抑制BMDMs细胞中NLRP3炎症小体的激活，并抑制BMDMs细胞培养液上清诱导的LX‑2细胞活化。

技术领域

本发明涉及NLRP3炎症小体活性抑制剂技术领域，特别涉及4-甲基-5,6-二氢吡喃-2 酮在制备NLRP3炎症小体活性抑制剂中的应用。

背景技术

炎症小体在机体抵抗细菌、真菌和病毒感染的免疫防御和识别自身危险信号中起着 至关重要的作用，它是机体处理大量与应激和损伤相关的致病产物和细胞产物的重要分 子结构。NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)炎症小体是迄今为止研究最多最广泛的炎症小体，它与几种炎症性疾病的发病机制有关，包括克瑞替林相关 的周期性综合征(CAPS)、阿尔茨海默症、糖尿病、痛风、自身炎症性疾病和动脉粥样 硬化等。NLRP3是一种三元蛋白质，NLRP3炎症小体复合物由一个发挥感知作用的 NLRP3、发挥连接作用的凋亡相关的斑点样蛋白(ASC，也被称为PYCARD)和发挥剪 切作用的caspase-1(半胱天冬酶-1)组成。

NLRP3炎症小体激活的经典过程分为两步，包括启动步骤和激活步骤。在第一步启动步骤中，危险相关分子模式(DAMPs)或细胞受到病原相关分子模式(PAMPs)等刺 激诱导炎症小体成分NLRP3、caspase-1和白介素1β前体(IL-1βpro)的上调表达。在第 二步激活步骤中，NLRP3炎症小体复合物可被多种多样的诱导细胞应激的刺激物完全激 活，NLRP3感知到细胞的应激状态从而被激活。细胞接受刺激物刺激后，NLRP3与衔接 子蛋白ASC结合并构建炎症小体复合物并招募Caspase-1，导致Caspase-1自我切割和激 活。活化的Caspase-1剪切IL-1β和IL-18(白介素18)的前体，导致其活化并释放到细 胞外。

IL-1β(白介素1β)是早期的炎症标志物，通常被认为是NLRP3信号通路中最重要的的下游细胞因子，同时许多文献表明IL-1β在纤维化的形成过程中也发挥着直接的作用。IL-1β在成纤维细胞中以剂量依赖性方式诱导胶原的表达，IL-1β受体缺陷的小鼠在肝损伤后的纤维化程度减轻，并且IL-1β水平升高发生在在纤维化形成之前，HSCs可被 IL-1β或IL-18激活，从而诱导胶原沉积。此外，使用腺病毒在大鼠肺中短暂的过度表达 IL-1β促进支气管肺泡灌洗液中TGFβ(转化生长因子β)和PDGF(血小板衍生生长因子) 水平显著升高，IL-1β可以诱导得到类似于博来霉素诱导的肺纤维化，以及胶原和纤维连 接蛋白的显著细胞外积聚，且在纤维化的发展中高度依赖于TGF-β和IL-17A，这表明 IL-1β的刺激也可以升高TGFβ等促纤维化细胞因子的水平。

因此，寻找能够抑制NLRP3炎症小体激活的试剂，对于降低炎症并缓解炎症相关疾病有着重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供4-甲基-5,6-二氢吡喃-2酮在制备NLRP3炎症小体活 性抑制剂中的应用。本发明将4-甲基-5,6-二氢吡喃-2酮用于制备NLRP3炎症小体活性抑制 剂，具有良好的抑制NLRP3炎症小体激活的功效。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下方案：

本发明提供了4-甲基-5,6-二氢吡喃-2酮在制备NLRP3炎症小体活性抑制剂中的应 用。

优选的，所述NLRP3炎症小体为巨噬细胞的NLRP3炎症小体。