[发明专利]愈创木烷类倍半萜衍生物及其制药用途

说明书

本发明公开一类愈创木烷类倍半萜衍生物及其制药用途，愈创木烷类倍半萜衍生物或其药学上可接受的盐如通式I所示。本申请以小白菊内酯、去氢木香烃内酯等量丰天然成分为原料，通过结构优化，发现了一类对NLPR3炎症小体活化具有强抑制活性，并且化学稳定性、水溶性和口服生物利用度得到了显著提高的新愈创木烷类倍半萜衍生物，并通过实验验证其具有NLRP3炎症小体活性抑制作用，具有潜在的制药应用。

技术领域

本发明涉及一种化合物衍生物及其用途，具体涉及一类愈创木烷类倍半萜衍生物及其制药用途。

背景技术

炎症小体是固有免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞内能够识别PAMPs(病原体相关模式分子)或和DAMPs(损伤性相关模式分子)的蛋白复合体【Front Immunol,2019,10:2538.】。不同类型的炎症小体如NLRP1、NLRP3、NLRC4、Pyrin、NLRP6和AIM2等均可以介导炎症反应，促进细胞炎性因子的释放，把信号传递给免疫系统，是炎症的启动者，是天然免疫与获得性免疫的桥梁【Cell,2016,165:792-800.】。与其它类型的炎症小体识别特异的DAMPs或PAMPs不同，NLRP3炎症小体能够广泛识别不同来源的DAMPs和PAMPs，因此，NLRP3炎症小体的研究得到了不同领域的关注，也是目前研究最为深入的炎症小体，并被证实参与多种慢性炎症性疾病的发生发展【Nat Rev Drug Discov,2018,17:588-606.】。

NLRP3炎症小体由受体蛋白NLRP3、调节蛋白ASC和效应蛋白pro-Caspase-1三部分构成【Immunol Rev,2015,265:35-52.】。NLRP3炎症小体活化分为两步，第一步：TLR4受体识别PAMPs、DAMPs或外源性应激分子等第一信号，通过激活NF-κB通路，上调NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18的蛋白表达；第二步：受体蛋白NLRP3识别PAMPs、DAMPs或及细胞内应激分子等第二信号，通过结合衔接蛋白ASC，激活pro-Caspase-1，然后裂解活化pro-IL-1β和pro-IL-18，促进IL-1β和IL-18的成熟和分泌【Int J Mol Sci,2019,20:3328.】。IL-1β会进一步通过自分泌和旁分泌途径激活NF-κB信号通路，促进IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8等细胞因子的分泌，引发炎症级联瀑布反应，导致慢性的发生发展【Front Immunol,2019,10:276.】。