[发明专利]用于预测csDMARDs治疗类风湿关节炎疗效的模型及其建立方法

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于预测csDMARDs治疗类风湿关节炎疗效的模型及其建立方法。通过纳入反映病情活动度和炎症水平、免疫紊乱的三方面相互独立指标，简单、直观、易于检测和推广应用。使临床医生对类风湿关节炎患者接受csDMARDs之初即进行精准的个体化评估、疗效预测和治疗获益；对于类风湿关节炎患者提前规划是否持久csDMARDs治疗或需要及早更换方案具有重要的卫生经济学价值，帮助患者及早获得更好的生存质量。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于预测csDMARDs治疗类风湿关节炎疗效的模型及其建立方法。

背景技术

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜增生及血管翳浸润为主要病理特征的自身免疫性疾病，各种炎性细胞因子在RA滑膜组织及外周血中含量相当丰富并且促使滑膜的炎症持续存在。如果活动期RA持续的免疫炎症反应得不到有效控制，患者病情会不断进展，增生的滑膜破坏关节韧带侵蚀骨组织，引起不可逆功能障碍和残疾；并可能逐渐合并心血管、肺间质和血液系统病变，严重影响患者寿命和生活质量。而早期和及时有力的治疗策略，可以控制大部分患者病情达到临床缓解（remission）或低疾病活动度（LDA）。因此，早期诊断和评估 RA 严重程度，并及时甄别一线传统慢作用抗风湿药物（csDMARD）应答不良（IR）的患者是十分有必要的。

DAS28-ESR用于衡量RA病情活动度，是目前使用最广泛的的指标。临床缓解临界值被定义为 DAS282.6， LDA为 DAS283.2。目前指南提倡RA的治疗目标为快速（尽可能在6个月之内）实现并维持RA患者达到病情缓解或LDA（T2T治疗）。而根据病人的临床特征和危险因素预测其对药物的治疗反应，合理选择能达到T2T治疗方案的药物至关重要。这就对筛选出能预测不同治疗方案应答情况的临床指标，寻找特异生物标记物提出了挑战。

目前被广泛接受的RA患者预后不良因素是：多个关节肿胀、疼痛，炎症指标（血沉和C反应蛋白）升高，高滴度的自身抗体（类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体），早期有骨侵蚀关节外受累和遗传学改变（例如共享表位）等。但这些临床指标仅是泛泛而言，缺乏对不同治疗方案使用时预测的精准性。在过去的十年中，人们认识到多种细胞因子通过促进自身免疫系统的失衡，介导慢性滑膜炎症并诱发关节骨组织破坏，深度参与RA发病的每个阶段，极大影响疾病发生发展的进程。针对肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等靶点的生物制剂疗效显著。但是若利用敏感特异的细胞因子预测疾病严重程度、治疗转归、缓解和复发的临床转化仍然很多挑战。

IL-6是RA发生发展过程中的极为重要的促炎因子，可以调节炎性反应、血管生成等方方面面。半乳糖凝集素9（Galectin-9，Gal-9）属于半乳糖凝集素家族中串联重复型糖蛋白，由一条肽链串联C端和N端两个保守的糖识别域（CRD）融合而成，广泛亲和含有多聚-N-糖胺的结构。有研究证明Gal-9 在RA患者的血清中显著升高，并且升高程度与RA的病情活动度、TNF-α、VEGF密切相关。同时，Gal-9水平在一定程度上可以反应RA的治疗应答效果。其他研究团队也证明了Gal-9在系统性红斑狼疮等结缔组织病中对疗效的应答作用。上述细胞因子在外周血水平可以准确测量，然而目前没有报道任何单一炎症因子指标能用来预测患者的预后。患者的临床特征需要结合细胞因子这样的生物标志物，才能成为精准预测疗效和患者预后的良好组合。

由于生物制剂靶向药物的作用通路明确，目前对预测某些生物制剂疗效的应答指标相继有报道。而作为RA指南要求首先使用的一线csDMARD，建立其应答预测模型的进展却不大。使用免疫损伤较小的一线csDMARD治疗广大RA患者，不仅符合药物经济学，更是对这类自身免疫病患者减少严重感染的保护措施，值得深入研究。因此建立一种基于病情活动度评估与细胞因子检测相结合的模型，预测RA患者使用csDMARDs药物疗效的评分体系，对辅助临床精准治疗个体化用药具有重要意义。

发明内容