[发明专利]RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐药中的应用

说明书

本发明提供了RB1/E2F信号通路抑制剂在制备治疗对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的应用。本发明创新性地发现，RB1/E2F信号通路的调节紊乱是肝癌细胞对阿帕替尼耐药的一个重要机制。RB1/E2F信号通路抑制剂(包括CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂)可以有效逆转肝癌对阿帕替尼的耐药效应，促进阿帕替尼耐药肝癌细胞的凋亡，进而发挥治疗作用。因此，RB1/E2F信号通路抑制剂可作为阿帕替尼耐药逆转剂，用于治疗阿帕替尼耐药性肝癌。本发明为阿帕替尼耐药肝癌的治疗提供了新的策略，具有重要的治疗价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐药中的应用。

背景技术

肝细胞癌(HCC)最常见的是原发性肝癌，占总比例的75％-85％，是全球第六大最常见的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。在亚洲，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是HCC的主要原因，在西方国家慢性丙型肝炎病毒(HCV)，酒精性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是主要原因。HCC的其它已知风险因素包括酗酒、非酒精性脂肪肝疾病、食物中含黄曲霉毒素、肥胖、2型糖尿病和吸烟。上世纪末以来，全球肝癌年龄标准化发病率(ASIR)呈缓慢下降趋势，但由于老龄化和人口增长，肝癌病例总数一直在增加。

血管生成在肝脏肿瘤生长过程中起着关键作用，选择性地抑制VEGFR2的活性(例如阿帕替尼)可以抑制肿瘤血管生成介导的细胞增殖、细胞迁移过程。既往研究发现，阿帕替尼(Apatinib)作为其中的一员其对乳腺癌的疗效较好，并且显示阿帕替尼治疗肝癌患者安全性和有效性均较好，它主要机制是选择性地抑制VEGFR2的活性，从而抑制VEGF介导的细胞增殖、细胞迁移和肿瘤微血管密度等。临床试验证明它对肝细胞癌患者也有作用，PFS和OS均优于索拉菲尼。然而其抗肿瘤效果仍达不到更好治疗期望效果，其主要问题就是耐药性，目前我们仍缺乏对肝癌中阿帕替尼耐药性认识。

因此，发现肝癌中阿帕替尼耐药的原因并开发肝癌对阿帕替尼的耐药逆转剂对肝癌的治疗至关重要。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供RB1/E2F信号通路抑制剂在逆转肝癌阿帕替尼耐药中的应用。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案。

RB1/E2F信号通路抑制剂在制备治疗对VEGFR2抑制剂耐药的肝癌的药物中的应用。

在一些实施例中，所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂中的至少一种。

在一些优选的实施例中，所述CDK2抑制剂选自CDK2-IN-73。

在一些优选的实施例中，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼。

在一些优选的实施例中，所述VEGFR2抑制剂选自阿帕替尼。

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含RB1/E2F信号通路抑制剂和VEGFR2抑制剂。

在一些实施例中，所述RB1/E2F信号通路抑制剂选自CDK2抑制剂、CDK4/6抑制剂中的至少一种；和/或，所述VEGFR2抑制剂选自阿帕替尼。

在一些优选的实施例中，所述CDK2抑制剂选自CDK2-IN-73；和/或，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。

本发明还提供了一种治疗肝癌的药物，所述药物包含上述药物组合物和药物学上可接受的辅料。