[发明专利]双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于放射性药物制备领域，特别是涉及双功能大环螯合剂衍生物的制备领域，更为具体的说是涉及双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法，通过对双功能大环螯合剂进行修饰改造，利用NCS基团的修饰，从而可以提高双功能大环螯合剂偶联的DAR值，并且与氨基的小分子或大分子药物的偶联条件温和、工艺简单，偶联效率高。同时，本发明提供了该含NCS基团的双功能大环螯合剂衍生物化合物Ⅱ的制备方法，该方法不仅工艺简单，适合于工业化生产，而且通过纯化中间体化合物Ⅲ的转化衔接，可以快速、高效实现化合物Ⅰ的纯化和精制。

技术领域

本发明属于放射性药物制备领域，特别是涉及双功能大环螯合剂衍生物的制备领域，更为具体的说是涉及双功能大环螯合剂衍生物及其制备方法。

背景技术

放射性金属核素通常需要通过双功能螯合剂与靶分子连接，形成放射性探针。放射性探针在体内的稳定性是判断其性能的一个重要标准。由于放射性金属核素有其各自的优缺点，理想的放射性核素并不存在，因此现有技术中不同的核素需要匹配不同的双功能螯合剂。

目前常用的环状螯合剂为DOTA和NOTA或其衍生物，DOTA可以螯合诊断核素⁶⁸Ga(t_1/2＝68.1min)、¹¹¹In和治疗核素¹⁷⁷Lu，但是DOTA不能螯合Al[¹⁸F](t_1/2＝109.8min)和⁸⁹Zr(t_1/2＝78.4h)，NOTA可以用于螯合Al[¹⁸F]、⁸⁹Zr，DOTA和NOTA之间只能特定螯合一种或者几种放射性核素，并不能广谱的螯合放射性核素。

因此一种广谱的，能够螯合绝大多数核素的双功能螯合剂的制备和开发，以及具有更高螯合剂-抗体比值(DAR值)的双功能螯合剂的开发和制备，就成为本领域技术人员研究的重点和热点内容。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是制备一种具有较高DAR值偶联的双功能大环螯合剂衍生物。

为了解决这一技术问题，本发明公开了NCS基团化的双功能大环螯合剂衍生物，具有式(II)所示结构：

其中，n为1～10的整数；

其中优选地，所述n为1，当n为1时，式(II)化合物的结构式如下所示：

式(II)化合物通过NCS基团化，从而可以在双功能大环螯合剂衍生物与带有氨基的小分子或大分子药物的偶联过程中，实现改善偶联条件的温和性、简化偶联工艺、提高偶联效率的技术效果。

进一步地，本发明还公开了该含NCS基团的双功能大环螯合剂衍生物的制备方法，所述式(II)含NCS基团的双功能大环螯合剂衍生物化合物的制备方法包括以下步骤：

第一步，

第二步，

进一步优选地，还包括有式(I)化合物的纯化步骤，在第一步反应首先得到的式(I)化合物转化为式(III)化合物，然后再将式(III)化合物转化为式(I)化合物，从而完成式(I)化合物的纯化，其中式(III)化合物的结构式如下：

进一步优选地，在本发明中还具体公开了式(I)化合物的纯化方法，包括以下步骤：

步骤A：式(I)化合物与二氯亚砜在甲醇溶液中反应制备得到式(III)化合物，

步骤B：式(III)化合物在四氢呋喃和混合水溶液中被LiOH水解得到式(I)化合物，