[发明专利]一种米力农脂质体、制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种米力农脂质体、制剂及其制备方法，所述米力农脂质体包含米力农、中性磷脂、麦角因醇，本发明通过脂质体技术解决了米力农溶解性差以及米力农注射液稳定性较差的问题，提高了米力农脂质体的载药量、包封率以及稳定性，且粒径分布均一。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种米力农脂质体、制剂及其制备方法。

背景技术

几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭的发生，心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，均可造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。

米力农，化学名称为2-甲基-6-氧-1,6-二氢-3,4’-双吡啶-5-甲腈，分子式为C₁₂H₉N₃O。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。在临床上，米力农主要适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。

然而，米力农在水或乙醇中难溶，在酸性溶剂中微溶，为了解决这一技术难题，中国专利CN100337629利用乳酸作为增溶剂，公开了一种治疗充血性心力衰竭的米力农氯化钠注射液及其制备方法；中国专利CN100589804以醋酸、磷酸或硫调节酸pH为2.8-3.5增加米力农的溶解度，制成注射液；中国专利申请CN102552115以盐酸为pH调节剂，葡萄糖为渗透压调节剂，公开了一种米力农注射液及其制备方法。

虽然目前加入乳酸、醋酸、磷酸或硫酸可以增加米力农的溶解性，但是，使用上述酸性物质溶解的米力农注射液稳定性较差，而且在光照下或长期储存的过程中容易出现变色、沉淀或产生其他有关物质的现象，严重影响米力农注射液的产品质量，大大限制了米力农注射液的应用。

中国专利CN101028266公开了一种米力农脂质体，利用300-1000ml米力农(4mg/ml)液，300mg/ml卵磷脂乙醇液450g，二氯二氟甲烷混合成有机相，与4000ml 5％乙醇液的水相充分混合均匀，分装于耐压容器中，安装阀门系统后得到。

目前的米力农制剂技术还存在较多的不足，严重影响米力农注射液的质量问题。米力农的溶解和稳定性问题是亟需解决的。

发明内容

在上述现有技术基础上，本申请克服现有技术的不足，依托脂质体技术对米力农进行包封，形成脂质体载药运输系统，进一步制成制剂。首先利用脂质体技术解决了米力农溶解性差的问题，第二提供了一种新的米力农脂质体载药体系，该米力农脂质体系统载药量、包封率较高，并具有良好的稳定性，为进一步制备制剂打下夯实基础。

本发明的第一个目的在于提供一种米力农脂质体，包含米力农、磷脂、麦角因醇。

研究发现，米力农在酸性环境中，易降解，尤其遇光不稳定，因此选择中性磷脂对其进行包裹承载，所述中性磷脂选自磷脂酰胆碱、二棕榈酰胆碱、二硬脂酰胆碱、二肉豆蔻磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。

进一步的，发明人为了改善膜流动性，尝试在脂质体系统中加入胆固醇或麦角因醇作为膜流动性调节剂，发现传统的胆固醇膜流动性调节剂效果并不理想，而麦角因醇改善膜流动性的效果更佳，有效提高了脂质体膜的稳定性，降低渗漏率。

进一步的，发明人对上述中性磷脂进行了单因素变量试验，分别探究了利用磷脂酰胆碱、二棕榈酰胆碱、二硬脂酰胆碱、二肉豆蔻磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺及其组合对米力农进行包封的效果，发现磷脂酰乙醇胺和/或磷脂酰胆碱对米力农包封效果较好。

具体的，米力农脂质体中各组分以重量比为：米力农1份、中性磷脂2-6份、麦角因醇1-3份。

本发明的第二个目的在于提供一种制备上述米力农脂质体的方法，包括以下步骤：