[发明专利]一种基于异斯特维醇的可注射型超分子水凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种基于异斯特维醇的可注射型超分子水凝胶及其制备方法与应用，属于药用材料领域。本发明通过对异斯特维醇进行酯化、磺化、成盐合成新型的超分子水凝胶剂。其具有如下结构通式：本发明水凝胶药物控缓释体系不但减小了化疗药物的用药剂量和频次，同时实现了药物的被动靶向作用和定位缓释效果。该凝胶剂体系合成路线简单易操作，成本低，生物相容性和生物安全性高，具有广泛的应用前景。式1其中，n=2‑10；M=Na或K。

技术领域

本发明公开了一种异斯特维醇二酯磺酸盐类超分子凝胶及其作为可注射性药物控缓释材料的应用，属药用材料领域。

背景技术

目前，化学疗法是癌症治疗和抑制肿瘤复发的最普遍方法，但化疗药物存在毒性大、稳定性差、对肿瘤细胞识别性低等不足。注射与口服的全身系统化疗是临床上最常用的化疗方式，但是这样的方式很难使药物在肿瘤组织中达到有效的浓度，因此需要增加口服或者注射药物的浓度和频次。抗肿瘤药物大多存在毒性大、对肿瘤细胞识别性低等特点，传统的注射与口服的全身系统化疗的方式无法在肿瘤组织中达到有效的药物浓度，增加口服或者注射药物的浓度和频次会影响药物的治疗效果和病人的顺应性。因此，制备抗肿瘤药物的缓释载体实现药物的肿瘤部位给药，使肿瘤组织长时间与高浓度抗肿瘤药接触，避免了持续口服或注射药物带来的不便，提高药物利用度。同时减小正常细胞的药物符合，尽可能的降低毒副作用。

作为一种替代方法，局部药物传递的化学疗法可以减少全身化学疗法的毒性，同时在目标肿瘤部位持续释放化学疗法。与传统化学疗法相比，局部药物传递技术不仅降低了正常组织的毒性，从而避免了化学疗法的系统性循环，而且还提供了化学疗法的局部持续释放，从而提高治疗效果。论文(Biomaterials 2016,105,1-11)研究了负载的阿霉素药物的可注射苯基硼酸制备的超分子凝胶，动物实验表明对乳腺癌治疗有较好的效果，但其凝胶剂量为30mg/mL，并且溶剂为聚乙二醇和水的混合液；专利CN202111340218.8报道了Pluronic和羧甲基壳聚糖共聚得到聚合物类水凝胶，但聚合物类等大分子类凝胶剂存在分子量较大，凝胶剂浓度大，固含量高，载药量偏低，生物降解性相对较差，不利于药物缓释后载体的代谢排出而导致副作用。

由低分子量凝胶构成的给药系统，因其独特的多级自组装结构、良好的生物相容性和生物降解性，在可注射载体方面有着独特的优势。但其也存在可注射性、安全性问题，对相变温度和凝胶时间要求苛刻以及需要高温保持溶胶状态才能实现注射等不足。因此，目前还需研发更好的低分子量凝胶药物载体。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明目的在于提供一种可注射型超分子水凝胶；另一目的在于提供其制备方法和应用。

为实现本发明目的，本发明以异斯特维醇为原料，经二酯化、双磺化、成盐制备双磺酸盐类超分子凝胶。基于异斯特维醇磺酸双磺酸盐类凝胶剂的特点，采用注射凝胶前体和药物的水溶液，与机体中钠离子结合后原位凝胶化的理念，计并制备出新型的可注射载药水凝胶体系。

本发明采用的技术方案如下：

本发明所述异斯特维醇双磺酸盐类可注射型凝胶剂具有通式1所示结构：

其中，n＝2-10；M＝Na或K；

其前体具有通式2所示结构：

其中，n＝2-10。

本发明提供了上述衍生物的合成方法，所述反应过程如下：

(1)有机溶剂中，将异斯特维醇(化合物1)与C_2-10的二卤代烷基化合物在在碱性化合物的存在下进行反应，结束后蒸干溶剂，向其中加入稀盐酸洗涤粗品，过滤，干燥得化合物2。