[发明专利]新型AIE分子纳米探针作为神经内分泌肿瘤诊断治疗荧光染色试剂的应用

说明书

本发明属神经内分泌肿瘤诊断治疗荧光染色试剂技术领域，涉及新型AIE分子纳米探针作为神经内分泌肿瘤诊断治疗荧光染色试剂的应用。其有益效果在于：可以同时实现光声‑荧光双模态成像。

技术领域

本发明属神经内分泌肿瘤诊断治疗荧光染色试剂技术领域，涉及新型AIE分子纳米探针作为神经内分泌肿瘤诊断治疗荧光染色试剂的应用。

背景技术

近年来高速发展的光学活体生物成像越来越多的应用于生物医学成像领域，其中光声-荧光双模态成像为定位肿瘤及区域淋巴结提供了灵敏度极高的实时可视化效果，具有非侵入性、无电离辐射、高时空分辨率、快速输出和低成本等突出优点。可以帮助临床医生在术前准确定位深部肿瘤并在术中快速确定淋巴结清扫范围，以精准地进行手术。

在光学活体生物成像的过程中，光子的穿透深度主要取决于组织的吸收和散射。同时，组织本身产生的荧光和散射光子会对光子穿透过程造成干扰噪声和背景辐射。因此，荧光成像技术在实际应用中也有局限性，生物体内的一些活性成分(如黑色素、血红蛋白、细胞色素等)在可见光波段(400-700nm)内有较高的光吸收和光散射，这将降低可见光的穿透深度。此外，生物体内富含许多发光的大分子(通常位于可见光区)，这些生物大分子在可见光激发下也会产生非特异性的荧光发射，从而干扰成像结果。

由于近红外光(Near-infrared，NIR)在生物组织中的光子吸收、散射和自发荧光比可见光少，因此可以更有效地穿透皮肤等生物组织。目前的NIR窗口可以人为地分为NIR-Ⅰ(700-1000nm)和NIR-Ⅱ(1000-1700nm)窗口27。NIR-Ⅱ窗口可进一步分为NIR-Ⅱa’(1000-1300nm)、NIR-Ⅱa(1300-1400nm)和NIR-Ⅱb(1500-1700nm)三个子区域。

目前，经美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，NIR-Ⅰ型荧光染料吲哚菁绿(Indocyanine green，ICG)和亚甲基蓝(Methylene blue，MB)目前已在临床上获得广泛使用。尽管如此，在NIR-Ⅰ窗口实现毫米级的组织穿透仍然很难满足实际临床应用的多层次和多样化要求。

在实践过程中，NIR-Ⅰ荧光成像在深层组织的成像质量远没有达到足够的分辨率，并且由于组织自发荧光产生的大量背景噪声，以及NIR-Ⅰ型光子仅能达到的1-2mm的组织穿透深度，导致了其成像灵敏度、对比度和空间分辨率不足。

为进一步提高荧光成像技术的分辨率、灵敏度和组织穿透深度，研究人员重新审视了光子和生物组织之间的相互作用，并进行了探索性研究。2009年，斯坦福大学戴宏杰课题组的一项开创性工作揭示了一个新的生物成像窗口，NIR-Ⅱ窗口。该研究首次报道了一类单壁碳纳米管(Single-walled carbon nanotube，SWCNTs)，其荧光发射波长为950-1600nm。

进一步的实验表明，这种材料可用于活体小鼠的成像，通过检测SWCNTs在950-1400nm处的荧光信号，研究人员获得了深层皮肤组织下血管的高分辨率成像。新型NIR-Ⅱ型荧光材料在生物体内荧光成像中显示出卓越的性能。与NIR-Ⅰ荧光成像相比，新出现的NIR-Ⅱ荧光成像技术具有更长的波长，大大降低了组织的自发荧光(当波长＞1500nm时，背景几乎为0)、光子散射和吸收，进而显著降低了成像的背景噪声并增强了组织穿透能力，增强了荧光成像的空间分辨率和成像保真度，在荧光生物传感和生物成像的疾病诊断方面表现出巨大的潜力。此后，越来越多的NIR-Ⅱ型荧光探针被成功开发并应用于生物医学成像领域。

迄今为止，研究人员已经开发了多种NIR-Ⅱ型探针，按照材料类型，主要分为无机荧光探针(如SWCNTs40-44)、金属硫化物(如硫化银，硫化铅)量子点、宽带隙半导体量子点(如砷化铟量子点、稀土纳米粒子52-54)和有机荧光探针(如共轭聚合物、小分子有机染料)。